4年前，美國費城一家小型生物技術(shù)公司獲得美國FDA批準，首次采用基因療法治療一種可導致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。這標志著數(shù)十年來旨在尋找方法糾正DNA中錯誤的相關(guān)研究的一個重大里程碑。

       從那時起，全球許多大型制藥公司都投資于基因療法，以及依賴基因改造的細胞療法。同時，成立了數(shù)十家新的生物技術(shù)公司，而科學家們在基因編輯科學方面也取得了突破性進展，這開辟了新的治療可能性。

       但這些進步帶來的信心，也受到了安全性挫折和臨床試驗結(jié)果低于預期的影響。進入2022年，該領(lǐng)域的前景依然光明，但相關(guān)公司面臨著關(guān)鍵問題，這些問題可能決定新基因藥物是否以及多久才能到達患者手中。

       近日，國外生物制藥網(wǎng)站Biopharma Dive發(fā)布文章指出，在2022年，基因治療領(lǐng)域?qū)⒚媾R5大重要問題。

       1、預期中的基因治療批準能促進這一領(lǐng)域嗎？

       2017年12月，美國FDA批準Spark Therapeutics（已被羅氏收購）眼科基因療法Luxturna，用于治療一種可導致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）。這是美國市場第一款真正意義上的基因療法，標志著基因治療時代的正式來臨，同時也點燃了基因治療市場的熱火。

       一年半之后，來自諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma也獲得了里程碑式的監(jiān)管勝利。

       但自那以后，該機構(gòu)再沒有批準任何一款基因療法上市。來自BioMarin制藥公司和藍鳥生物（Bluebird）的基因療法出人意料地被拒絕批準或推遲審查。

       這一情況可能在2022年發(fā)生變化。藍鳥生物的2款基因療法，分別用于治療B型血友病和一種罕見的腦部疾病，目前正在接受FDA的審查，目標決定日期為今年5月和6月。在獲得A型血友病基因治療的更多數(shù)據(jù)后，BioMarin計劃很快與FDA接洽，重新提交上市申請。其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也計劃在2022年向FDA提交其基因療法的上市申請。

       如果獲得批準，將會為相關(guān)制造商提供重要的驗證，并擴大將基因療法作為一種治療選擇的患者數(shù)量。然而，在生物技術(shù)領(lǐng)域，批準并不是道路的終點，而是從研究到商業(yè)運營艱難轉(zhuǎn)型的標志。由于預期價格高昂，而且圍繞安全性和長期益處的問題仍然懸而未決，新的基因療法可能依然面臨銷售困境。

       2、資金會源源不斷地涌入嗎？

       2020年，創(chuàng)紀錄的200億美元流入了基因和細胞治療開發(fā)商，大大超過了2018年的最高水平。

       根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）的數(shù)據(jù)，在2021年，該行業(yè)的投資總額更高，達到了230億美元。大約一半的資金流入專門開發(fā)基因療法的開發(fā)商，另一半資金則流入了基于細胞的免疫療法開發(fā)商。

       根據(jù)ARM，推動這一增長的是風險投資金額的大幅增加，增幅73%至近100億美元。首次公開發(fā)行（IPO）也起到了助推作用，16家新創(chuàng)公司在美國市場各自籌集了至少5000萬美元。

       進入2022年，該領(lǐng)域面臨的問題是這些創(chuàng)紀錄的數(shù)字是否會繼續(xù)。整體而言，生物技術(shù)在去年年底暴跌，許多公司的股票在更廣泛的投資回調(diào)中下跌?；蛑委熼_發(fā)商受到了特別嚴重的打擊，其中很多在2021年均牽涉安全性問題。

       此外，根據(jù)BioPharma Dive的數(shù)據(jù)，許多上市的初創(chuàng)公司尚未開始臨床試驗——在過去2年中首次公開募股的29家基因和細胞治療公司中，約有一半處于臨床前階段。這可能會帶來難以達成的高期望值。

       例如，Generation Bio在2020年6月籌集了2億美元，其管線為治療罕見肝 臟和眼睛疾病的臨床前基因療法。然而，來自動物研究的意外發(fā)現(xiàn)，導致去年12月公司股價暴跌近60%。

       盡管如此，基因和細胞療法的進展速度仍然很快。潛力也是巨大的，可能能夠繼續(xù)支持高水平的投資。

       ARM首席執(zhí)行官Janet Lambert在接受采訪時表示：“我認為，從根本上講，這一領(lǐng)域的投資是由科學進步、臨床事件和里程碑推動的。我想我們會在2022年看到這些。”

       3、安全性擔憂將如何影響FDA的監(jiān)管？

       幾十年來，替換或編輯有缺陷基因的潛力是顯而易見的。如何安全地做到這一點還不太確定，而這方面的擔憂已經(jīng)讓這一領(lǐng)域倒退了好幾次。RBC Capital Markets分析師LucaIssi在接受采訪時表示：“安全是基因治療需要注意的首要風險。”

       研究人員花了數(shù)年時間使支持基因治療的技術(shù)更加安全，現(xiàn)在對他們所使用的工具有了更好的了解。但隨著數(shù)十家公司進入臨床試驗，其中一些公司遇到了安全問題，這給研究人員提出了關(guān)鍵問題。

       在Audentes Therapeutics和輝瑞開展的臨床試驗中（不同的疾?。?，患者因不完全了解的原因不幸死亡。UniQure、Bluebird bio，以及最近的Allogene Therapeutics都報告了癌癥或令人擔憂的基因異常病例，導致研究暫停和調(diào)查。

       雖然后3家公司正在測試的基因療法后來都被批準繼續(xù)推進，但FDA在去年秋天召開了一個外部專家小組來審查潛在的安全風險。該會議受到業(yè)內(nèi)一些人士的歡迎，他們希望與FDA合作，更好地詳細說明已知的風險以及如何在測試中避免這些風險。

       基因治療開發(fā)商Regenxbio首席執(zhí)行官Ken Mills在一次采訪中表示：“沒有什么比讓大家聚在一起談?wù)撃壳暗睦щy并讓FDA參與其中更好的了。對于正在進入這一領(lǐng)域的新興團隊、人員和公司而言，將獲得最 大的好處。”

       隨著越來越多的公司開展更多的臨床試驗，安全擔憂和挫折可能再次發(fā)生。正如最近的會議和臨床暫停所顯示的那樣，F(xiàn)DA似乎正在仔細權(quán)衡對患者的潛在風險。

       但是，值得注意的是，該領(lǐng)域并沒有像過去那樣，繼續(xù)進行進一步的研究并沒有退步。不同的技術(shù)和疾病帶來不同的風險，監(jiān)管機構(gòu)、開發(fā)商和患者社區(qū)都認識到了這一點。

       4、體內(nèi)基因編輯會再向前邁進一步嗎？

       去年6月，Intellia Therapeutics公布了一項研究的早期結(jié)果，該研究首次提供了可以在體內(nèi)安全有效地進行CRISPR基因編輯的臨床證據(jù)。

       這些數(shù)據(jù)是基因編輯技術(shù)的一個重要里程碑，極大地擴展了編輯DNA以治療疾病的可能性。但與此同時，也留下了許多重要的問題有待解決，其中最重要的問題是所報道的效果可能持續(xù)多久，以及是否將推動基因編輯承諾帶來的巨大臨床益處。

       Intellia Therapeutics將在本季度對這項研究進行更新，這將能夠更好地了解患者的情況。今年晚些時候，該公司有望從另一項“體內(nèi)”基因編輯治療的早期研究中獲得初步數(shù)據(jù)。

       體內(nèi)基因編輯被認為是一種更簡單的方法，與依賴從每位患者身上提取干細胞的治療方法相比，它可以在更多的疾病中發(fā)揮作用。但是，由于DNA編輯是在體內(nèi)進行的，而不是在實驗室進行的，因此這也有潛在的風險。

       像眼睛這類受到機體免疫應答保護的區(qū)域，已經(jīng)成為Editas Medicine等公司的首 個常見體內(nèi)編輯目標。但Intellia和其他公司正在瞄準其他組織，如肝 臟、肌肉和肺。

       今年晚些時候，一家使用一種更精確類型的基因編輯（堿基編輯）的公司Verve Therapeutics，計劃對第一例心臟病患者進行體內(nèi)治療（靶向肝 臟表達的基因）

       RBC分析師Issi指出，“基因編輯的未來是體內(nèi)編輯”。該觀點似乎得到了輝瑞的認同，該公司周一宣布與Beam Therapeutics達成一項價值3億美元的研究協(xié)議，以在肝 臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中尋找體內(nèi)基因編輯靶標。

       5、管線重疊會迫使公司做出艱難的選擇嗎？

       隨著越來越多的細胞和基因治療公司的成立，潛在的治療管線迅速增長，正在開展的臨床試驗數(shù)量也在增加。

       然而，許多公司正在探索針對相同疾病的類似方法，從而導致了相似的藥物管線。2021年9月，投資銀行Piper Sandler發(fā)布的一份報告，發(fā)現(xiàn)有21款基因治療項目針對A型血友病、19款基因療法針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、18款基因療法針對鐮狀細胞?。⊿CD）。

       在基因編輯方面，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics都在開發(fā)SCD療法，其中CRISPR的進展最快。隨著項目的推進并開始提供更多的臨床數(shù)據(jù)，這些公司可能被迫做出艱難的選擇。

       Stifel分析師在最近給投資者的一份報告中寫道：“我們認為，隨著項目進入臨床以及某些罕見病（特別是法布里病和血友?。┲委燀椖棵芗顿Y者需要進行更嚴格的審查。”

       例如，今年1月，總部位于馬薩諸塞州劍橋市的Avrobio停止了法布里病基因治療的工作，在那之前，該基因療法一直是其先導候選項目。這一決定是由與早期研究結(jié)果不同的意外發(fā)現(xiàn)而引發(fā)的，但Avrobio同時也指出該決定的另一個原因在于“極具多重挑戰(zhàn)性的監(jiān)管和市場動態(tài)。”（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

       文章參考來源：5 questions facing gene therapy in 2022

       https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-editing-trends-questions-2022/617142/