勃林格殷格翰與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作的BI 905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項(xiàng)目落地國(guó)內(nèi)，成功入組全球首 例患者。
2022年1月，由中國(guó)消化腫瘤專家沈琳教授牽頭開展晚期胃腸道癌癥創(chuàng)新藥物（促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）/腫瘤細(xì)胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）雙特異性抗體BI 905711）相關(guān)臨床研究，成功入組全球首 例晚期胃腸道癌患者。BI 905711通過激活共同表達(dá)TRAILR2和CDH17的腫瘤細(xì)胞中的凋亡通路，從而遏制腫瘤進(jìn)展。其結(jié)合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法，為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療 -- 亟待全新治療策略破局
近年來，全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，其已成為全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因以結(jié)直腸癌（CRC）為例，最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年，全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1]，與此同時(shí)，約有30%的患者在確診時(shí)即已發(fā)生轉(zhuǎn)移或已進(jìn)展至晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)長(zhǎng)期以來，晚期消化道惡性腫瘤的治療，都是以化療為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療方案，雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新，但療效始終未能獲得突破性進(jìn)展與此同時(shí)，細(xì)胞**藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來，隨著惡性腫瘤治療進(jìn)入靶向、免疫治療時(shí)代新型靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用，在很多瘤種的治療中人類逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境，迎來了除細(xì)胞毒 藥物外更為多樣化的治療選擇晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711 -- 晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI 905711作為一種首創(chuàng)的雙特異性、四價(jià)抗體，其能夠同時(shí)識(shí)別促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）和腫瘤細(xì)胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員，作為是一種促凋亡受體，在惡性腫瘤中廣泛表達(dá)其能有效地誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系凋亡，但不會(huì)誘導(dǎo)大多數(shù)正常細(xì)胞凋亡不僅如此，TRAILR2還可以通過與配體引發(fā)的低聚反應(yīng)直接啟動(dòng)外源性凋亡途徑，并具有與其它凋亡調(diào)控因子結(jié)合的潛能。
PR Newswire Asia - 制藥在線
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征其主要表達(dá)于腸上皮細(xì)胞及部分胰 腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育過程中起到重要作用CDH17結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間粘附能力下降組織細(xì)胞松散，易于脫落或變形，從而使瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的侵襲力，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
BI 905711的作用機(jī)制正是依托上述在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特殊結(jié)構(gòu)，識(shí)別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，并激活其凋亡通路從而達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。
腫瘤細(xì)胞中TRAILR2/CDH17作用機(jī)制
與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)合，能夠通過激活腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑來增強(qiáng)凋亡作用在包括結(jié)直腸癌和胰 腺癌在內(nèi)的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中，BI 905711單獨(dú)給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時(shí)均顯示出有效性此外，研究還證實(shí)化療藥物預(yù)處理可使癌細(xì)胞對(duì)TRAILR2激動(dòng)性抗體更為敏感，且序貫給藥可克服耐藥性。
基于上述“雙管齊下”的抗腫瘤機(jī)制，BI 905711成為頗具前景的抗腫瘤候選藥物期待此次進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究項(xiàng)目，能夠獲得良好的藥物有效性及安全性數(shù)據(jù)不僅為藥物進(jìn)一步開展后期臨床試驗(yàn)提供依據(jù)，更能夠?yàn)槲覈?guó)臨床眾多晚期消化道惡性腫瘤患者帶來福音。
共同搭建一流學(xué)術(shù)科研平臺(tái)，臨床藥物研究前景可期
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授表示，本次BI 905711早期臨床研究項(xiàng)目的引入，首先，對(duì)患者而言帶來了希望，項(xiàng)目能夠使得更多缺乏有效治療手段的晚期腫瘤患者，得以在第一時(shí)間接觸到一些首創(chuàng)及突破性的治療手段和藥物。而另一方面，這也改變了長(zhǎng)久以來，藥物臨床研究‘歐美優(yōu)先’的格局。使得我國(guó)研究者擁有難得的平臺(tái)，登上國(guó)際藥物研發(fā)舞臺(tái)。未來，將有更多的早期臨床研究項(xiàng)目在中國(guó)開始，最終惠及全球患者。這無疑也將大大增強(qiáng)我國(guó)藥物臨床研究的話語權(quán)。
勃林格殷格翰中國(guó)醫(yī)學(xué)和臨床研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示，“中國(guó)關(guān)鍵”項(xiàng)目的提出其實(shí)基于一個(gè)非常樸實(shí)的想法：如何才能讓中國(guó)患者在早期研究階段就從創(chuàng)新產(chǎn)品中獲益。自2019年10月，勃林格殷格翰將中國(guó)全面納入其全球早期臨床開發(fā)以來，已有多個(gè)藥物早期臨床研究項(xiàng)目落戶中國(guó)。此舉打破了‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式，也為中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)出力。未來，希望依托‘中國(guó)關(guān)鍵’項(xiàng)目的開展，將更多早期藥物臨床研究引入國(guó)內(nèi)，推動(dòng)契合中國(guó)患者和中國(guó)治療標(biāo)準(zhǔn)的研究成果在中國(guó)落地，最終研究成果能夠惠及中國(guó)和全球。
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