備受矚目的ODAC會議引爆全球直播間。

       最終信達(dá)生物與禮來制藥的PD-1抗體信迪利單抗以14：1的投票結(jié)果收場。

       首 個國產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA，專家意見不建議直接獲批，認(rèn)為需要在獲批前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明其在美國人群和美國醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。

       此前沸沸揚(yáng)揚(yáng)的Biogen的阿爾茨海默治療藥 Aduhelm（aducanumab）獲批上市是FDA沒有采納ODAC專家意見的特殊案例，但一般情況下，F(xiàn)DA會遵照ODAC專家委員會的投票結(jié)果。

       圖1 FDA專家委員會投票結(jié)果

       對于在國內(nèi)PD-1/PD-L1極度內(nèi)卷、醫(yī)保談判層層加碼的雙重困境下，出海闖關(guān)開辟新市場無疑是潛在的商業(yè)化路徑。

       這次“過堂考”是國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的前哨，也是一個值得研究的標(biāo)志性案例。

       信達(dá)/禮來PD-1“大考”的焦點(diǎn)，一起來簡單復(fù)盤：

       從“歡迎”到“嚴(yán)審”變臉，

       是否讓出海變成“地獄模式”？

       2019年的AACR會議期間，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士表示：

       只要質(zhì)量好，F(xiàn)DA會接受僅依靠中國臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生的申請，F(xiàn)DA歡迎性價比更高的產(chǎn)品。

       FDA官員的官方表態(tài)，一度讓市場認(rèn)為，China-Only臨床數(shù)據(jù)對于藥品在美國申請上市不存在實(shí)質(zhì)性的問題。

       事實(shí)上，也確實(shí)有中國藥企憑借主要在中國完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，成功實(shí)現(xiàn)了藥物在美國的上市。

       2019年11月，百濟(jì)神州的澤布替尼主要使用中國人群數(shù)據(jù)（有幾位海外患者）在FDA申請成功。

       2021年5月18日，信達(dá)和禮來共同宣布：美國FDA已經(jīng)正式受理PD-1抑制劑藥物信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請 (BLA)，也被理解為FDA釋放支持信號。

       直至2021年下半年開始，畫風(fēng)急轉(zhuǎn)直下。

       特別是在2021年12月Biopharma Congress線上會議中，Pazdur博士表示，多樣性是至關(guān)重要的，依賴來自單個國家（例如中國）的患者臨床數(shù)據(jù)的新藥申請存在著一定的問題，與FDA為增加臨床試驗(yàn)患者多樣性所做的努力背道而馳。

       今年2月，Pazdur博士在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表了評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”，對依據(jù)單一國家臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)PD-1單抗在美國上市再次表示擔(dān)憂和質(zhì)疑。

       圖2 評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”

       官網(wǎng)截圖

       在ODAC會議召開前，Pazdur博士接受采訪，也明確承認(rèn)自己對于這個問題的態(tài)度轉(zhuǎn)變，并表示他有權(quán)利改變主意。

       180度態(tài)度的大轉(zhuǎn)變，意味著“顛覆性定價策略”已不能成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海闖關(guān)的亮劍金牌。

       臨床療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)

       是不是越來越高？

       ORIENT-11臨床研究證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于nsqNSCLC一線治療的療效和安全性。

       患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了8.9個月，相較安慰劑組PFS延長了將近4個月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險大約下降了52%。

       圖3 ORIENT-11臨床療效PFS分析

       來源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC

       ORIENT-11優(yōu)異的PFS數(shù)據(jù)，卻備受FDA質(zhì)疑，非劣效在本個案例中基本被炮轟得體無完膚；

       甚至充滿火 藥味地問道：“How many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”

       （禮來進(jìn)行了多少次試驗(yàn)，剝奪了患者獲得已知生存優(yōu)勢的療法？）

       采取與已上市PD-1+化療的頭對頭對照，并采用OS終點(diǎn)，是本次ODAC大會上FDA專家釋放出的第二個重磅信號。

       對于扎堆申報的品種/管線，PFS不再符合美國的醫(yī)療實(shí)踐。

       與去年CDE發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》基本異曲同工。內(nèi)卷嚴(yán)重的產(chǎn)品，如果沒有“療效更顯著、用藥更安全、起效更快捷”等的特點(diǎn)，無論在國內(nèi)、還是出海，基本都寸步難行。

       抑或是，沖刺First-in-class，突破性療法、新興治療手段等，才可能更好地占據(jù)先機(jī)。

       充分的溝通、符合當(dāng)?shù)貒冶O(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)

       將成為必選項(xiàng)？

       在ODAC會議上，禮來/信達(dá)方面表示，這個項(xiàng)目在啟動之前就已經(jīng)和FDA進(jìn)行溝通了，申辦方在陳述自己觀點(diǎn)時候也強(qiáng)調(diào)和FDA保持溝通并積極反饋。

       圖4 ORIENT-11監(jiān)管溝通時間軸（資料來源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC）

       但迅速被“打臉”，F(xiàn)DA專家整理出自己的時間軸，針鋒相對，火 藥味十足，表示不把NDA前與FDA的溝通等同與試驗(yàn)開始前與FDA溝通。

       圖5 FDA對ORIENT-11監(jiān)管的時間軸

       來源：ODAC會議直播截圖

       在沒有與FDA充分溝通下，ORIENT-11試驗(yàn)沒有充分考慮E5 & E17 等原則，又沒有及時更新知情同意指南，并告知入組患者已經(jīng)存在的更有效的Keytruda聯(lián)合化療方式。

       FDA認(rèn)為，在沒有充分尊重監(jiān)管規(guī)則的前提下，在容易操作和審批環(huán)境寬松的環(huán)境獲取數(shù)據(jù)用于挑戰(zhàn)FDA底線。

       這一記重錘，基本影響了整個投票的風(fēng)向，也奠定了基本沒有直接獲批的可能性。

       藥物是一種嚴(yán)重依賴監(jiān)管準(zhǔn)入的特殊商品，要想成為全球化的藥企，首先就需要了解目標(biāo)市場的醫(yī)療國情、監(jiān)管政策乃至社情民意、環(huán)境風(fēng)向。

       藥品的研發(fā)、注冊和審批，不僅僅是一門科學(xué)，某種程度上也是一門藝術(shù)。

       信達(dá)生物PD-1的“滑鐵盧”遭遇，一定程度也詮釋了中國創(chuàng)新藥出海過程的復(fù)雜性和困難程度。

       信達(dá)PD-1出海夭折？

       中國首 個PD-1出海闖關(guān)，既是初生牛犢不怕虎，在“螺旋卷”的局面去探索國際化的勇士，為后來者出海提供有益的借鑒。

       這是整個行業(yè)同呼吸共命運(yùn)的戰(zhàn)斗，也是一個具有里程碑意義的節(jié)點(diǎn)。

       這次挫折，也不意味著信達(dá)PD-1的夭折。

       信迪利單抗對于適應(yīng)癥的布局非常廣泛，目前有超過30個臨床試驗(yàn)在推進(jìn)，其中不乏在全球多個國家開展的國際多中心臨床試驗(yàn)。未來，也有可能推動信迪利單抗針對其他適應(yīng)癥的治療在美國申請上市。

       信達(dá)生物也快速發(fā)布了聲明，相信對于短期財務(wù)報表的影響也相對有限。

       另外一方面，是在FDA監(jiān)管規(guī)則有變化，而且有明顯指導(dǎo)原則支持下，投機(jī)取巧采取的一些審評漏洞企圖快速獲批，有點(diǎn)明知山有虎偏向虎山行的意味。

       中國創(chuàng)新藥出海闖關(guān)，必須要認(rèn)真研讀外國數(shù)據(jù)的監(jiān)管框架，包括ICH的審視和SOC的判定，以及重視與監(jiān)管部門的溝通。