01
概述
口服給藥是最常見的給藥途徑，被認為是最方便的給藥方式之一。然而藥物的溶解性差和溶出度低、吸收屏障、進入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等都會成為口服給藥的障礙。
某些藥物能克服上述屏障進入人體循環(huán)，順利到達靶器官，因而具有較高的生物利用度；而另一些藥物如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物、具耐藥性的抗腫瘤藥物，則很難到達靶器官，因為它們除需克服上述屏障外，還要穿過其它生理屏障（如血腦屏障）。因此，為更好地使口服藥物達到靶器官、發(fā)揮藥效，需要深入研究并克服這些吸收屏障。
02
藥物吸收屏障
腸道吸收屏障
腸道是藥物的主要吸收部位，但其吸收具有選擇性，受多種因素影響。首先是化合物的分子量。大分子物質(zhì)一般不被吸收，除非給藥劑量很少，如脊髓灰質(zhì)炎**等抗原給藥。
此外，肝和腸內(nèi)的多種酶能將蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有親水性，需在轉(zhuǎn)運蛋白介導下才能進入細胞內(nèi)。這種分子量限制是由腸細胞構成的機械屏障造成的，腸細胞膜、腸黏膜，以及腸細胞間的緊密連接能阻止藥物的通過。
肝 臟吸收屏障
肝 臟屏障與腸道屏障的不同之處在于它更均一，肝屏障主要為肝 臟中存在的大量藥物代謝酶，能將經(jīng)腸吸收而未被腸道酶代謝的藥物滅活。Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶都在肝 臟表達，種類繁多且含量豐富。其中，Ⅰ相酶系統(tǒng)主要為細胞色素P450混合多功能氧化酶超家族。這類酶形成的代謝物可以進一步經(jīng)Ⅱ相代謝酶與親水基團結(jié)合，所以形成的最終代謝物具有高度親水性，可通過膽汁或血漿進入腎 臟，最后隨尿排出體外。
肝 臟的另一重要屏障為分布在膽小管膜上的各種外排轉(zhuǎn)運蛋白。這些轉(zhuǎn)運蛋白能將母體化合物、Ⅰ相代謝物、Ⅱ相代謝物從肝 臟排入膽汁，然后再重新進入腸道。
03
藥物吸收途徑
就是說，藥物必須在通過具有吸收能力的胃腸道段時從藥劑中溶解釋放出來，才有可能被吸收利用，下面我們就來看看什么是藥物吸收，以及有哪些吸收途徑呢？
吸收是指藥物經(jīng)胃腸道進入血液或淋巴液的過程。一般而言，藥物和食物的吸收不存在特別的差異，但二者的吸收機理不同，在胃腸道中的吸收部位及不同部位的吸收情況亦不同。藥物的吸收取決于理化因素和生物因素，前者包括處方（如藥物從聚合物基質(zhì)中的崩解速率和釋放速率）和藥物本身的因素（如溶解度和親脂性），生物因素如胃排空速率和腸轉(zhuǎn)運時間等。
圖1. 藥物分子穿過腸上皮細胞的幾種途徑
*A-跨細胞被動擴散；B-載體媒介跨細胞擴散；C-細胞旁路擴散；D-經(jīng)內(nèi)吞作用的跨細胞擴散；E-與細胞膜脂質(zhì)微粒發(fā)生融合的跨細胞擴散；F-有緊密連接調(diào)節(jié)子參與的細胞旁路擴散；G-受極化外排作用調(diào)節(jié)的跨細胞擴散
細胞旁路擴散
與跨細胞途徑不同，細胞旁路途徑是指小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間的水溶性孔道被吸收進入體循環(huán)的過程。腸上皮細胞通過細胞頂端的緊密連接而被彼此相連，緊密連接的程度在機體內(nèi)的不同部位會發(fā)生很大的變化。細胞間空隙僅為腸上皮細胞總表面積的0.01%。一般而言，具有吸收功能的上皮細胞，如小腸上皮細胞，細胞間空隙更大，因而化合物更易滲漏。胃腸道越往下，細胞旁路途徑的作用越弱，原因在于上皮細胞間的空隙變小，同時數(shù)量下降。
被動擴散
被動擴散是低分子量親脂性藥物的主要吸收途徑。在吸收過程中，藥物分子以被動擴散方式由高濃度區(qū)的胃腸道穿過脂質(zhì)膜，進入低濃度區(qū)的血液中。血液流動能使溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)帶走，使局部血流中藥物始終保持在低濃度水平。
載體媒介轉(zhuǎn)運
理論上，親脂性藥物容易穿過細胞。脂質(zhì)細胞膜并不是小分子親脂性藥物的擴散和吸收屏障。在腸道中，藥物和其他分子可通過擴散機制或載體媒介機制穿過腸上皮細胞。體內(nèi)尤其是腸道內(nèi)存在許多特異性載體媒介轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，對于吸收機體所需的離子和營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)揮著重要的作用。
載體媒介轉(zhuǎn)運存在兩種形式：
主動載體媒介轉(zhuǎn)運和被動載體媒介轉(zhuǎn)運；
主動載體媒介轉(zhuǎn)運通過與Na+或H+偶合的雙重功能載體進行。這個過程需要能量，可逆濃度梯度進行；
相反，被動載體媒介不需要能量，只能順濃度梯度。
圖2. 藥物經(jīng)載體媒介轉(zhuǎn)運穿過腸細胞
主動轉(zhuǎn)運
與被動擴散不同，主動轉(zhuǎn)運需要柱狀吸收細胞頂端膜上的轉(zhuǎn)運蛋白參與。主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度進行，即從低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運至高濃度區(qū)，是一個耗能的過程。所需要的能量來自于ATP的水解，水解可能直接產(chǎn)生于藥物與轉(zhuǎn)運蛋白間的相互作用，也可能間接來自于正常細胞能量代謝產(chǎn)生的跨膜Na+濃度梯度和（或）膜兩側(cè)電勢差。由于主動轉(zhuǎn)運需要細胞代謝產(chǎn)生的能量，因此整個過程呈溫度依賴性。
主動轉(zhuǎn)運的特點：
• 需要一個或多個載體蛋白
• 需要ATP水解產(chǎn)生的能量
• 具有溫度依賴性
• 可被相似底物或特異性抑制劑所競爭性抑制
易化擴散
易化擴散與主動轉(zhuǎn)運的不同之處在于，它不能逆濃度梯度進行。易化擴散不需要消耗能量，以濃度梯度作為驅(qū)動力，這點與被動擴散相同。當藥物分子的大小和極性合適時，順濃度差進行的易化擴散速率可能比預期的更快。與主動轉(zhuǎn)運一樣，易化擴散過程也具有飽和現(xiàn)象，且受競爭性抑制劑的抑制。在藥物吸收過程中，除核苷類藥物外，易化擴散對其他藥物吸收的影響很小。
小結(jié)
口服藥物的吸收問題是提高口服藥物生物利用度的關鍵。因此在設計口服給藥系統(tǒng)之前，應充分掌握藥物的生物藥劑學性質(zhì)，尤其應該重視藥物的膜通透性和首過作用等因素對藥物跨膜轉(zhuǎn)運和系統(tǒng)前代謝的影響，同時要考慮胃腸道的生理屏障。
因此，根據(jù)藥物的不同特性，針對限制其吸收的主要屏障和因素，選擇合理的促吸收方法，使藥物能更高效低**地發(fā)揮其療效，仍有待藥學工作者的不斷實踐和探索。
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