近十年來，免疫治療作為腫瘤治療的新支柱，成為科學討論和實驗的主題。

       其中PD-1/L1通路被譽為腫瘤免疫治療領(lǐng)域迄今為止最為成功的靶點，應用和商業(yè)化拓展異常迅速，幾乎涵蓋了各大腫瘤適應癥。

       PART. 01

       概述

       自首 個PD-1——Opdivo單抗于2014年獲FDA批準上市后，截止目前，中國也已有8款PD-1抑制劑、4款PD-L1抑制劑上市。PD-1/L1抗體可以說是目前癌癥靶向藥物研發(fā)中的“過熱”賽道。

       由于現(xiàn)階段批準的PD-1/L1抑制劑均是大分子抗體藥物，單抗存在諸多固有缺點，包括口服生物利用度差、延長的組織滯留時間和半衰期、較差的膜通透性、運輸儲存等方面的弊端，另外，抗體藥物成本較高也是不可忽視的問題。因此，越來越多的研究人員在探索小分子化學藥作為PD-1/L1抑制劑以規(guī)避治療性抗體的缺點。

       PART. 02

       PD-1/L1小分子抑制劑百花齊放

       過去幾年，國內(nèi)外有很多靶向PD-1/L1的新型小分子抑制劑被報道，目前這些小分子抑制劑處于臨床前或臨床研究的不同階段。

       歌禮——ASC61

       2022年1月10日，歌禮制藥宣布完全自主研發(fā)的口服PD-L1小分子抑制劑ASC61已遞交美國臨床試驗申請（IND），用于治療晚期實體瘤。

       ASC61是一款強效、高選擇性的口服PD-L1小分子抑制劑，通過誘導PD-L1二聚體的形成和內(nèi)吞，從而阻斷PD-1/L1的相互作用。ASC61單藥在人源化小鼠模型等多種動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，ASC61在動物模型中有良好的安全性和藥代動力學特征。用于臨床試驗的ASC61口服片劑由公司專有制劑技術(shù)開發(fā)。

       與PD-1/L1抗體注射劑相比，口服PD-L1抑制劑ASC61具有以下優(yōu)勢：

       （1）給藥方便，無需因注射用藥去醫(yī)院就診；

       （2）與其他口服抗腫瘤藥物聯(lián)用組成全口服治療方案；

       （3）能夠及時調(diào)整給藥劑量，更好地管理免疫相關(guān)不良事件。

       貝達——BPI-371153

       2021年11月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CDE）承辦了貝達藥業(yè)1類新藥 BPI-371153膠囊的臨床申請。BPI-371153是由貝達藥業(yè)自主研發(fā)的新分子實體化合物，屬于新型強效、高選擇性的口服PD-L1小分子抑制劑。擬用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或復發(fā)/難治性淋巴瘤患者的治療。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-371153可有效誘導和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及內(nèi)吞，從而強有力地阻斷PD-L1/PD-1相互作用。臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外及體內(nèi)活性、良好的安全性及藥代動力學性質(zhì)。

       阿諾醫(yī)藥——AN4005

       2021年10月11日，藥審中心承辦了杭州阿諾生物1類化藥AN4005片的臨床申請。AN4005片是阿諾醫(yī)藥全新研發(fā)的口服小分子PD-L1抑制劑，在去年5月20日，阿諾醫(yī)藥宣布向FDA遞交了AN4005的臨床試驗申請，將于美國啟動藥物安全性和藥代動力學評估的臨床I期試驗。

       臨床前研究顯示，AN4005具備出色的體外活性和強大的抗腫瘤活性，可有效誘導和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及二聚化，從而有力地破壞PD-1/L1蛋白質(zhì)間的相互作用。同時，AN4005也表現(xiàn)出良好的成藥性和安全性。

       Incyte——INCB086550

       在2021年SITC（癌癥免疫治療學會年會）上，Incyte報告了其小分子PD-L1抑制劑INCB86550的首 個臨床數(shù)據(jù)。

       一項Ⅰ期研究的初步結(jié)果表明，在 68 例可評估的未接受免疫檢查點的晚期腫瘤患者中，INCB86550 的總體緩解率為11.8%，包括1例完全緩解和7例部分緩解。同時，5例患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為19.1%。

       再極醫(yī)藥——MAX-10181

       2021年2月1日，CDE 官網(wǎng)顯示，再極醫(yī)藥1類新藥 MAX-10181 片首次在國內(nèi)獲批臨床，用于晚期實體瘤。MAX-10181 是一款口服 PD-L1 抑制劑，此前已在澳洲啟動 I 期臨床。

       在2019年美國癌癥研究協(xié)會的年會（AACR）上， 再極醫(yī)藥公布了MAX-10181在人源化的腫瘤模型中與阿斯利康PD-L1度伐利尤單抗的頭對頭比較數(shù)據(jù)。在兩次試驗中，MAX-10181與度伐利尤單抗都表現(xiàn)出相同的MC38腫瘤抑制活性，同時MAX-10181表現(xiàn)出了更高的 CD8+/Treg 比值（p<0.01）。

       紅日藥業(yè)——艾姆地芬

       2019年11月14日，紅日藥業(yè)發(fā)布公告稱，其小分子口服PD-L1抑制劑艾姆地芬片（IMMH-010）于近日收到國家藥監(jiān)局下發(fā)的臨床試驗通知書，同意其進行臨床試驗，這是國內(nèi)首 個獲臨床試驗批準的口服PD-L1小分子抑制劑。該研究計劃入組96例惡性實體瘤患者，評估艾姆地芬60、120、240、360mg治療惡性實體瘤的安全性和耐受性，確定艾姆地芬的最 大耐受劑量和II期推薦劑量，同時評估食物對晚期實體瘤患者的藥代動力學影響。

       此外，南京圣和與東陽光藥業(yè)也在開發(fā)PD-L1小分子抑制劑。

       PART. 03

       口服劑型未來可期

       對于PD-1/L1抗體來說，除了成本難以下降之外，其給藥方式還是以靜脈給藥為主，每2到3周一次，平均給藥時間在1-2小時并需住院。在這種情況下，皮下注射制劑型應運而生，去年上市的恩沃利單抗作為全球首 個PD-L1皮下注射制劑，相較已上市的PD-1/L1注射液，其患者依從性、安全性都有所提升。

       不過，恩沃利單抗前腳剛上市，口服小分子PD-L1藥物也已經(jīng)在路上了。相較于皮下注射制劑，口服小分子藥物的便利性更進一步，患者只需在家口服藥物即可，更容易實現(xiàn)癌癥慢病化管理。除此之外，口服小分子藥物成本更低，與靜脈注射和皮下注射制劑相比，價格上可以說具有絕 對優(yōu)勢。

       另外，與PD-1/L1抗體注射液相比，口服小分子藥物可以很容易地滲透到組織中，因此可以針對細胞外和細胞內(nèi)的目標來促進抗腫瘤免疫，實現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，甚至有望將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)為“熱”腫瘤。而且它們的半衰期通常很短，降低了產(chǎn)生不良影響的機會。

       基于這些特點，現(xiàn)在小分子靶向藥與抗體的聯(lián)合用藥研究如火如荼，目前的挑戰(zhàn)是如何根據(jù)已知的分子機制合理選擇化學免疫治療組合。此外，重點應該放在優(yōu)化這些聯(lián)合治療的劑量和時機上，以最 大限度地發(fā)揮它們的協(xié)同效應。

       PART. 04

       口服小分子PD-L1的機遇與挑戰(zhàn)

       從彌補大分子抗體藥的缺點和口服給藥的優(yōu)勢兩個角度來講，口服小分子PD-L1的市場潛力還是很大。一旦開發(fā)成功，商業(yè)策略就會很靈活，既可以選擇與抗體藥聯(lián)用來解決既有問題，又可更進一步，直接挑戰(zhàn)抗體藥的地位取而代之。稀缺性會幫助口服小分子PD-L1早期獲取定價權(quán)，低成本會幫助其后期爭奪大分子藥物的市場。

       雖然在理論上口服PD-L1小分子抑制劑具有更好的穿透性，以及生產(chǎn)成本等優(yōu)勢，但是成藥性仍需進一步臨床驗證。

       此前，吉利德終止了PD-L1小分子抑制劑的開發(fā)，該賽道仍具有一些不確定性……

       參考資料：

       1.CDE官網(wǎng)；

       2.Wu, Q., Jiang, L., Li, Sc. et al. Small molecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway. Acta Pharmacol Sin 42, 1–9 (2021).

       3.王倩. PD-1/PD-L1小分子抑制劑的專利研究進展綜述[J]. 上海醫(yī)藥, 2019, 40(17):5.

       4.Lu, CH., Chung, WM., Tsai, CH. et al. In vitro characterization of a small molecule PD-1 inhibitor that targets the PD-l/PD-L1 interaction. Sci Rep 12, 303 (2022).

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。