近日，遼寧省藥品和醫(yī)用耗材集中采購網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于執(zhí)行注射用恩美曲妥珠單抗等20個(gè)藥品主動(dòng)降價(jià)結(jié)果的通知》，羅氏對(duì)其HER-2 ADC藥物Kadcyla（赫賽萊，T-DM1）采取了主動(dòng)降價(jià)措施。
目前T-DM1共上市兩個(gè)劑型規(guī)格，分別為160mg/瓶和100mg/瓶，根據(jù)此次公布的價(jià)格，160mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價(jià)27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶劑型由19282.00元降至9200.00元，兩款降幅均為52.3%，也是此次公布的20個(gè)產(chǎn)品中主動(dòng)降幅最 大的品種。
2020 年 1 月21日，T-DM1在中國上市，用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，成為國內(nèi)首 款獲批的HER2-ADC藥物，開啟了中國抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）治療的新時(shí)代。
01
HER2-ADC簡(jiǎn)介
ADC是一類由單克隆抗體、細(xì)胞**藥物以及將兩者連接起來的鏈接子組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性將細(xì)胞**分子選擇性地輸送到腫瘤細(xì)胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，避免對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生影響。抗體和靶點(diǎn)抗原的選擇是決定藥物適應(yīng)證的關(guān)鍵。
HER2即人表皮生長因子受體2，其表達(dá)過量或高水平突變與癌癥的惡化程度相關(guān)。HER2高表達(dá)的腫瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力和浸潤能力，對(duì)化療的敏感性較差，且易復(fù)發(fā)，目前在乳腺癌、胃腸道癌、尿路上皮癌和肺癌等實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)了HER2基因高表達(dá)的現(xiàn)象。
HER2-ADC即靶向HER2的ADC藥物，目前全球共兩款HER2-ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)證包括HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2陽性早期乳腺癌；后者于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為HER2陽性乳腺癌，2021年1月將適應(yīng)證拓展至HER2陽性胃或胃食管交界腺癌。
02
Kadcyla（T-DM1）
HER2-ADC藥物的“領(lǐng)航者
T-DM1由曲妥珠單抗與DM1（美登素衍生物）通過穩(wěn)定硫醚鏈接子偶聯(lián)而成，人源化的曲妥珠單抗是一種IgG1型抗體，它與細(xì)胞表面表達(dá)的HER2具有很高的親和性并且有效發(fā)揮人源化抗體抑制HER2過表達(dá)細(xì)胞生長的能力。T-DM1保留了曲妥珠單抗作用，可以抑制HER2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用（ADCC），抑制HER2過表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞中HER2胞外域的脫落。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，進(jìn)而阻滯細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
基于T-DM1獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和作用機(jī)制，不管是臨床前還是臨床研究，T-DM1都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。
其關(guān)鍵Ⅲ期EMILIA臨床試驗(yàn)共招募991例HER2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配至T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組，結(jié)果顯示，T-DM1組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）均較拉帕替尼+卡培他濱組延長（mPFS：9.6個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR=0.65，P<0.001；mOS：30.9個(gè)月vs 25.1個(gè)月，HR=0.68，P<0.001），ORR也明顯提高（43.6% vs 30.8%，P<0.001），且3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率更低。此外，TH3RESAⅢ期臨床研究納入602例HER2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配至T-DM1組和醫(yī)師選擇治療方案組，結(jié)果顯示T-DM1組mPFS、mOS均優(yōu)于醫(yī)師選擇治療方案組（mPFS：6.2個(gè)月 vs 3.3個(gè)月，HR=0.528，P<0.0001；mOS：22.7個(gè)月 vs 15.8個(gè)月，HR=0.68，P=0.0007）。
03
Enhertu（DS-8201）
精妙設(shè)計(jì)，療效更優(yōu)異
DS-8201是一種新一代ADC，通過一種4肽鏈接子將曲妥珠單抗與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DXd活性是伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，適用于多瘤種的化療藥物）的10倍，相較于常用的抗微管類藥物，更不容易耐藥，而且療效更好。
在DS-8201與T-DM1的頭對(duì)頭二線治療HER2陽性乳腺癌III期臨床試驗(yàn)（DESTINY-Breast03）中，中期分析顯示，DS-8201達(dá)到主要終點(diǎn)，無進(jìn)展生存期顯著改善，關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）同樣有改善趨勢(shì)；安全性與先前一致。這表明DS-8201即將終結(jié)T-DM1在HER2陽性乳腺癌治療中二線標(biāo)準(zhǔn)療法的角色，并有望改變?nèi)橄侔┲委煾窬帧?/p>
面對(duì)DS-8201的強(qiáng)悍療效，再加上從2020年1月T-DM1在國內(nèi)獲批上市以來，由于售價(jià)高昂，其在國內(nèi)的銷售情況并不樂觀，因此T-DM1要想在國內(nèi)市場(chǎng)搶占更多份額，降價(jià)不失為明智之舉。
04
國內(nèi)HER2-ADC研發(fā)情況
根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，我國HER2-ADC藥物的市場(chǎng)前景2024年有望達(dá)到32.81億元，2030年有望達(dá)到38.28億元。誘人的市場(chǎng)前景，使HER2-ADC成為各大藥企爭(zhēng)相布局的重要賽道。然而面對(duì)T-DM1的先發(fā)優(yōu)勢(shì)和DS-8201的強(qiáng)悍療效，國內(nèi)哪些企業(yè)能夠在這場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)中嶄露頭角？
表1. 部分國內(nèi)HER2-ADC研發(fā)企業(yè)，來源：根據(jù)公開資料整理
目前，國內(nèi)HER2-ADC布局者較多，但創(chuàng)新不夠，大部分是T-DM1的me too產(chǎn)品，在細(xì)胞毒 藥物、偶聯(lián)方式、抗體選擇上并沒有大的改進(jìn)。不過還是有企業(yè)做出了差異化產(chǎn)品。
榮昌生物——RC48
榮昌生物是國內(nèi)第一家開發(fā)ADC藥物的創(chuàng)新藥企業(yè)，其自主研發(fā)的RC48（維迪西妥單抗）因其突破性的療效數(shù)據(jù)，成為我國第一款獲批上市的自主研發(fā)ADC藥物。
維迪西妥單抗的抗體采用Disitamab，具有高度親和力，用藥劑量更低，副作用更小。小分子毒素采用MMAE，具有更高的膜通透性，**更高，可更好地阻斷微管蛋白聚合；采用可裂解鏈接子，可通過旁觀者效應(yīng)實(shí)現(xiàn)相鄰腫瘤細(xì)胞的殺傷。
2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。臨床試驗(yàn)顯示，維迪西妥單抗三線治療胃癌ORR達(dá)24.4%，mPFS為4.1個(gè)月，mOS為7.9個(gè)月。此外，針對(duì)經(jīng)過二線及以上系統(tǒng)化療的尿路上皮癌患者，維迪西妥單抗治療顯示出良好的療效和生存獲益，ORR達(dá)50%，OS達(dá)14.2個(gè)月，mPFS達(dá)5.1個(gè)月。
維迪西妥單抗還布局了乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)證。在適應(yīng)證的選擇上，RC48可謂面面俱到，凡是與HER2這一靶點(diǎn)相關(guān)的適應(yīng)證均嘗試突破。
科倫藥業(yè)——A166
另外，國內(nèi)做出差異化的還有科倫藥業(yè)的A166，是一款非常有潛力的藥物。A166是科倫藥業(yè)研發(fā)的第三代靶向HER2的ADC藥物。2021美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，A166 Ⅰ期臨床研究以僅次于口頭報(bào)告的壁報(bào)討論形式被收錄，表明A166已經(jīng)引起國外腫瘤同行關(guān)注。
A166的特別之處在于其通過蛋白酶可裂解鏈接子將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至曲妥珠單抗。毒素分子(MMAF類似物)具有膜通透性，靶細(xì)胞死亡后，MMAF類似物在游離狀態(tài)，可進(jìn)入周圍的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。
A166中國Ⅰ期臨床研究分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個(gè)階段：
劑量遞增階段，納入25例HER2表達(dá)的實(shí)體瘤患者(IHC ≥ 1+)；
劑量擴(kuò)展階段，納入32例HER2陽性乳腺癌患者(IHC 3+)，主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)。
在有效劑量4.8和6.0mg/kg中，36例療效可評(píng)估的HER2陽性乳腺癌患者，ORR超過70%，遠(yuǎn)高于T-DM1（ORR約40%），在經(jīng)多線治療的HER2陽性乳腺癌患者中表現(xiàn)出具有臨床意義的抗腫瘤活性，同時(shí)可能由于旁觀者效應(yīng)，在HER2低表達(dá)患者中也顯示出初步療效；在4.8 mg/kg劑量組中，1例患者接受A166治療已超過19個(gè)月。
A166的安全性也非常好，劑量遞增階段未觀察到劑量限制性**（DLT）。A166抗體與毒素分子在血液中結(jié)合穩(wěn)定，整體安全性良好可控，血液學(xué)**和胃腸道**的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低，主要不良反應(yīng)是眼部不良事件和外周神經(jīng)病變，眼部不良事件發(fā)生早，在經(jīng)過預(yù)處理對(duì)癥治療后均可恢復(fù)。從療效和安全性數(shù)據(jù)綜合來看，A166是一款非常有前景的藥物。
A166的研發(fā)在國內(nèi)外均取得了進(jìn)展，受到關(guān)注。A166在中美兩國同步研發(fā)，在美國已拿到胃癌孤兒藥資格。
05
小結(jié)
ADC是一種平臺(tái)型產(chǎn)品，技術(shù)壁壘高，發(fā)展?jié)摿Υ螅鳛楝F(xiàn)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域最火熱的分支之一，吸引各大藥企紛紛進(jìn)場(chǎng)。整體來看，國內(nèi)ADC藥物發(fā)展相較于國外在適應(yīng)證和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面，均存在進(jìn)一步的提升空間。對(duì)于國內(nèi)ADC藥物研發(fā)，企業(yè)應(yīng)該不斷優(yōu)化技術(shù)，從細(xì)胞毒 藥物的優(yōu)化、偶聯(lián)方式的優(yōu)化等角度著手提升產(chǎn)品的品質(zhì)。還要與時(shí)間賽跑，提升研發(fā)速度，此外更要注重差異化創(chuàng)新，避免適應(yīng)證扎堆。
目前羅氏已率先挑起價(jià)格戰(zhàn)，DS-8201憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，一旦在國內(nèi)上市，或重塑市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局，總之留給國內(nèi)企業(yè)的時(shí)間不多了。最終誰能在這場(chǎng)沒有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)中脫穎而出，我們拭目以待。
參考資料：
1.Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783?1791.
2.Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.
3.Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.
專欄作者
小時(shí)光
生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。
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