日前，阿斯利康宣布其與默沙東聯(lián)合開發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）已被FDA批準作為輔助療法，用于治療攜帶種系BRCA突變（gBRCAm）的高風(fēng)險HER2陰性早期乳腺癌患者。
此前，Lynparza已在美國獲得多項批準：
2014.12 既往至少經(jīng)3次化療治療失敗的BRCA胚系突變晚期卵巢癌患者；
2017.08 維持治療先前接受鉑類化療后，正處于完全或部分緩解期的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者；
2018.01 接受化療（包括新輔助化療、輔助化療或癌細胞轉(zhuǎn)移化療）后病情進展且攜帶有害或疑似有害BRCA突變、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；
2018.12 用作一種維持療法，用于經(jīng)FDA批準的一款伴隨診斷試劑盒檢測證實攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者；
2019.12 單藥一線維持治療接受一線鉑類化療方案至少16周病情無進展、攜帶生殖系BRCA突變（gBRCAm）的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌成人患者；
2020.05 聯(lián)合貝伐單抗一線維持治療接受一線含鉑化療病情獲得完全緩解或部分緩解、由有害或疑似有害BRCA突變和/或基因組不穩(wěn)定性所定義的HRD陽性的晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）成人患者；
2020.05 接受新型激素療法enzalutamide（恩雜魯胺）或abiraterone（阿比特龍）治療后病情進展、攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞同源重組修復(fù)基因突變（HRRm）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）（2020.05）；
隨著新適應(yīng)癥的獲批以及獲批范圍的擴大，Lynparza年銷售額逐年攀升，2021年達到33.37億美元。
PARP抑制劑是目前藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。除了Lynparza，全球監(jiān)管部分還批準了另外5款，即Clovis的魯卡帕利、GSK/再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利、輝瑞的他拉唑帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利。值得一提的是，這其中有兩款我國藥企自主研發(fā)的PARP抑制劑。而且我國批準的4款PARP抑制劑均通過醫(yī)保談判進入2021年國家醫(yī)保。
適應(yīng)癥上，Rubraca在美國獲得3項批準：（1）作為一種單藥療法，用于含鉑化療病情部分緩解或完全緩解的復(fù)發(fā)性卵巢上皮、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療；（2）作為一種單藥療法，用于既往已接受2種或多種化療且攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關(guān)的卵巢上皮、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者的治療。（3）作為一種單藥療法，用于治療接受過雄激素受體（AR）導(dǎo)向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關(guān)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
Zejula在美國獲得2項批準:（1）用于對含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療;（2）用于既往已接受3種或3種以上化療方案且其癌癥與以下2種情況之一定義的同源重組缺陷（HRD）陽性狀態(tài)相關(guān)的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療：（a）有害或疑似有害BRCA突變；（b）基因組不穩(wěn)定（GIS）并且對最后一次含鉑化療表現(xiàn)應(yīng)答后病情進展6個月以上。
Talzenna在美國獲得1項批準，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的治療。恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利在國內(nèi)獲得2項批準：（1）用于治療既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌；（2）用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。百濟神州的帕米帕利在國內(nèi)獲得1項批準，用于治療既往接受過至少兩線化療、伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
銷售額上，Lynparza是銷售額最 高的一款PARP抑制劑，也是目前唯一一款進入重磅行列的PARP抑制劑。整體來看，全球PARP抑制劑市場規(guī)模不斷擴大，其中Lynparza（奧拉帕利）無論在適應(yīng)癥上，還是銷售額上，表現(xiàn)最為出色。不過據(jù)CDE專利登記平臺，奧拉帕利的化合物專利將于2024年3月到期，制劑專利將于2029年10月到期，用途專利在2024年11月到期，目前齊魯制藥和宣泰藥業(yè)已先后在國內(nèi)遞交奧拉帕利4類仿制藥上市申請。
此外，目前全球還有多款在研PARP抑制劑，詳見下表。其中瑛派藥業(yè)的Senaparib、艾伯維維利帕尼的進展較快，已進入III期臨床。
? Senaparib（IMP4297）是英派藥業(yè)自主研發(fā)的一款PARP抑制劑，在全球范圍包含中國已開展卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌等適應(yīng)癥的臨床II/III期研究，包括兩項注冊性臨床研究。早期數(shù)據(jù)顯示：Senaparib比同類藥物更優(yōu)的安全性及更寬的治療窗口，具有成為同類最 佳藥物的潛力。
? 維利帕尼是艾伯維研發(fā)的一種口服PARP-1和PARP-2抑制劑，曾被FDA授予孤兒藥資格認證，聯(lián)合化療或放療治療進展期肺鱗癌。一項III期隨機安慰劑對照試驗（BROCADE3）表明，在晚期、不可切除、HER2陰性、生殖系BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咧校诳ㄣK/紫杉醇中加入維利帕尼可顯著改善PFS。
? 美呋哌瑞（CVL218）采用類天然優(yōu)勢結(jié)構(gòu)進行藥物設(shè)計并開展系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的第二代PARP全新抑制劑，研究表明：該藥有望彌補第一代PARP抑制劑水溶性差、生物利用度較低、組織分布較少、多數(shù)不能透過血腦屏障、制劑欠穩(wěn)定并存在安全性風(fēng)險等諸多不足。目前，美呋哌瑞已經(jīng)進入II期臨床階段，未來有望成為第二代PARP抑制劑中的"best-in-class"。
? AZD5305是阿斯利康開發(fā)的第二代PARP抑制劑，具有優(yōu)異的二級藥理學(xué)和理化特性，且在臨床前動物模型中表現(xiàn)出較高的口服生物利用度。早期研究數(shù)據(jù)顯示：AZD5305在具備顯著PARP1-DNA捕獲活性的同時無PARP2活性，也不結(jié)合PARP家族的其他成員。
? TSL-1502 是天士力帝益藥業(yè)研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的PARP抑制劑，擬治療卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤疾病。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示：該藥作用機制明確，對多種 DNA 修復(fù)缺陷的腫瘤具有高敏感性，與已公開化合物結(jié)構(gòu)的同靶點藥物進行對比，在安全性及有效性上均具有一定優(yōu)勢。
PARP是一類催化ADP核糖基化的細胞核酶，卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌等多種腫瘤被證明對PARP抑制劑有應(yīng)答。隨著PARP抑制劑獲批數(shù)量和適應(yīng)癥的的增加，PARP抑制劑市場規(guī)模不斷擴大。據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球范圍內(nèi)PARP抑制劑市場增長迅速，2020年達到24億美元，預(yù)計未來市場規(guī)模將以38.3%的復(fù)合年增長率增長，2025年達到123億美元。照目前在研PARP在研藥物的研究進展，預(yù)計未來將陸續(xù)有新產(chǎn)品獲批上市，不斷擴大PARP抑制劑市場規(guī)模。
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