世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示， 2020年，女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。2020年，全球新確診乳腺癌病例高達(dá)226萬，約占所有新確診癌癥病例的11.7%，占女性新確診癌癥病例的24.5%，居于女性癌癥發(fā)病首位。

       同時，乳腺癌也是中國女性發(fā)病率最高的癌種。隨著臨床診療水平的提高，近年來乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)及治療預(yù)后均有較大改善。但仍有很多乳腺癌患者初診時即為晚期，確診時伴有骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響預(yù)后。

       骨骼是乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見部位，發(fā)生率約占所有乳腺癌患者的三分之一，占乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第二位，骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和存活率。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后常見并發(fā)癥包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫等，稱為乳腺癌骨相關(guān)事件（SREs），成為乳腺癌臨床管理的痛點(diǎn)。

       PART.01

       骨改良藥物——雙膦酸鹽

       骨轉(zhuǎn)移的治療包括手術(shù)治療、局部放療和骨改良藥物治療。過去幾十年中，雙磷酸鹽是唯一可選的骨改良藥物。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，使用后能迅速從血液循環(huán)進(jìn)入骨組織，并與礦化骨基質(zhì)結(jié)合，優(yōu)先與骨吸收過程中的活躍骨重塑區(qū)域結(jié)合，這種優(yōu)先結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞吸收腔中雙膦酸鹽的含量非常高。在骨吸收過程中，破骨細(xì)胞內(nèi)雙膦酸鹽作為類似物阻斷甲羥戊酸途徑，最終破壞骨細(xì)胞功能或凋亡細(xì)胞死亡。

       本著一代更比一代強(qiáng)的原則，目前，雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)發(fā)展至三代：

       ● 第一代代表藥物包括依替膦酸、氯屈膦酸；

       ● 第二代代表藥物包括帕米膦酸、阿侖膦酸；

       ● 第三代代表藥物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑來膦酸。

       唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，由于和骨有高度的親和力，能夠比癌細(xì)胞優(yōu)先到達(dá)骨代謝的部位，到達(dá)骨轉(zhuǎn)移部位后，會和破骨細(xì)胞結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活性，最終抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)重吸收過程，進(jìn)而改善骨質(zhì)、減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。

       PART. 02

       骨改良藥物——地舒單抗

       隨著基礎(chǔ)研究破解腫瘤骨轉(zhuǎn)移背后的關(guān)鍵機(jī)制——依賴于RANKL/核因子κB受體活化因子/骨保護(hù)素（RANKL/RANK/OPG）信號通路的破骨細(xì)胞活化與成熟，RANKL抑制劑地舒單抗應(yīng)運(yùn)而生。

       地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對RANKL具有高特異性和親和性。該藥通過與RANKL結(jié)合，阻止破骨細(xì)胞RANK信號通路的激活，打破了癌癥骨轉(zhuǎn)移的"惡性循環(huán)"，從而達(dá)到抑制腫瘤生長和減少骨質(zhì)破壞的雙重功效?；谝幌盗信R床研究的探索，地舒單抗先后被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于骨質(zhì)疏松、實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移、骨巨細(xì)胞瘤、惡性腫瘤高鈣血癥等領(lǐng)域。

       PART. 03

       臨床療效：地舒單抗 VS 唑來膦酸

       一項(xiàng)比較地舒單抗和唑來膦酸的Meta分析（該研究包括5723例惡性實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤患者）結(jié)果顯示，與唑來膦酸相比，地舒單抗明顯延遲了首次發(fā)生SREs的時間，地舒單抗和唑來膦酸首次出現(xiàn)SRE的中位時間分別是27.66個月 vs 19.45個月，地舒單抗的絕 對獲益達(dá)到8.21個月，將首次SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低17%。地舒單抗還可以顯著延緩病理性骨折、骨手術(shù)和/或骨放療及脊髓壓迫等所有4種類型SRE，延緩惡性高鈣血癥發(fā)生時間，在降低首次和后續(xù)SRE發(fā)生方面均優(yōu)于唑來膦酸。

       不僅如此，一項(xiàng)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者根據(jù)用藥方案隨機(jī)分為地舒單抗組（1026例）和唑來膦酸組（1020例）的研究顯示，地舒單抗能夠延長首次SREs發(fā)生的中位時間（32.4個月 vs. 27.4個月），降低SREs發(fā)生率（31% vs. 36%），且腎**的發(fā)生率更低（4.9% vs. 8.5%）。

       基于地舒單抗優(yōu)越的臨床療效，國內(nèi)外多項(xiàng)指南均推薦地舒單抗用于治療晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者。2019年5月地舒單抗被中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤。2020年11月20日，地舒單抗迎來了國內(nèi)獲批的第二個適應(yīng)證，被NMPA批準(zhǔn)用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE，并且于2020年12月28日，該適應(yīng)證成功入選國家醫(yī)保目錄。

       2021年《CSCO乳腺癌診療指南》將地舒單抗作為1A類最 高級別進(jìn)行臨床治療推薦并更新至CSCO AI智能輔助系統(tǒng)；同時，《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識》在骨改良藥物推薦中，除了有唑來膦酸、伊班膦酸等雙膦酸鹽以外，RANKL抑制劑地舒單抗也作為1級推薦（1A）。

       PART. 04

       給藥方式和代謝途徑

       在給藥方式上，唑來膦酸為靜脈給藥，滴注時間不低于15分鐘。而且唑來膦酸主要經(jīng)腎 臟排泄，長期使用對腎 臟負(fù)擔(dān)較大，會損害腎功能，引起急性腎小管壞死等。

       地舒單抗則為皮下注射，每4周一次。且不經(jīng)腎 臟代謝，使用過程中無需監(jiān)測腎功能，不必根據(jù)基礎(chǔ)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整或中斷用藥，無急性期反應(yīng)發(fā)生。患者在門診即可完成治療，減少住院次數(shù)和/或住院時間，依從性顯著提高，治療完成度高，便于管理，因而是更加便捷安全的治療方式。

       PART. 05

       價格

       2021年3月1日起，地舒單抗從原來的5298元/支，降至1060元/支，并納入乙類醫(yī)保，醫(yī)保適應(yīng)證是骨巨細(xì)胞瘤。對于想要預(yù)防SRE的乳腺癌患者即使不能享受醫(yī)保報(bào)銷，也依然能夠享受降幅近80%的價格優(yōu)惠；而唑來膦酸也屬于乙類醫(yī)保用藥?；颊呖筛鶕?jù)自身適應(yīng)證以及經(jīng)濟(jì)能力來選擇用藥。

       此前，以唑來膦酸為代表的雙磷酸鹽類藥物一直是臨床醫(yī)生防治腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移為數(shù)不多的選擇之一。近年來，在多項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)中，地舒單抗的優(yōu)勢逐漸得到體現(xiàn)。無論從首次發(fā)生SRE的時間，還是人均出現(xiàn)SRE的次數(shù)，都顯著優(yōu)于唑來膦酸。其簡便的口服給藥方式、不受腎 臟功能影響的血藥濃度及排泄途徑，給臨床醫(yī)生和患者雙方都有效減負(fù)。

       PART. 06

       地舒單抗國內(nèi)競爭格局

       地舒單抗注射液為安進(jìn)公司的原研RANKL抑制劑。在國內(nèi)，地舒單抗被列入2018年11月CDE公布的《第一批臨床急需境外新藥名單》。為了明確地舒單抗技術(shù)原則，助于提高企業(yè)研發(fā)效率，2020年4月CDE發(fā)布了其組織起草的《地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

       據(jù)悉，地舒單抗序列的中國專利將于2022年到期，目前國內(nèi)已有10余家企業(yè)布局地舒單抗生物類似物市場。其中齊魯制藥、博安生物已先后遞交上市申請并獲CDE受理。邁威生物、康寧杰瑞和上海邁泰亞博生物技術(shù)有限公司處于III期臨床，海正藥業(yè)、豪森藥業(yè)、復(fù)宏漢霖等5家企業(yè)處于I期臨床。

       所以，盡管安進(jìn)公司的原研地舒單抗注射液有著“先發(fā)”優(yōu)勢，但是隨著地舒單抗生物類似藥后來者的獲批，前者的市場空間將遭到擠壓。

       目前地舒單抗在國際上已被廣泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。RANKL抑制劑地舒單抗骨靶向治療的時代已經(jīng)到來，期待未來有更多的生物類似藥可供選擇，使更多腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者從中獲益。

       參考資料：

       1.YAVAS O, et al. Tumori，2007，93(6): 580-58.

       2.Maurizi A, Rucci N. The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target. Cancers (Basel). 2018 Jun 27;10(7):218.

       3.謝曉娟, 佟仲生. 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2015.

       4.Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.

       5.Yee AJ, Raje NS. Denosumab for the treatment of bone disease in solid tumors and multiple myeloma. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):195-203.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。