在肺癌的突變靶點中，ALK基因融合突變占5%，由于發(fā)病率相對低，它也被業(yè)界稱之為“鉆石突變”。隨著越來越多ALK靶向藥物的出現(xiàn)，該疾病已經(jīng)可以達(dá)到長期生存“慢性病”狀態(tài)。不過，現(xiàn)有藥物在治療過程中又不可避免的發(fā)生耐藥、腦轉(zhuǎn)移等各種情況，患者仍有尚未滿足的治療需求。

       目前國內(nèi)ALK通路的治療現(xiàn)狀是怎樣的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）布格替尼（Brigatinib）國內(nèi)獲批，作為ALK-TKI的又一“強(qiáng)勢選手”，該藥上市后將給國內(nèi)患者帶來哪些臨床獲益？未來ALK-TKI賽道將迎來哪些變化？靶向藥物扎堆，國內(nèi)藥企開發(fā)應(yīng)該如何避免同質(zhì)化......本文特邀同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任周彩存教授為大家一一揭曉。

       周彩存教授

       同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任

       一

       布格替尼國內(nèi)獲批

       國內(nèi)ALK-TKI新增強(qiáng)勢選手

       據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2015年我國新發(fā)肺癌患者例數(shù)達(dá)73.3萬，死亡例數(shù)60.0萬，居所有惡性腫瘤之首。其中，80%以上的患者為非小細(xì)胞型肺癌（NSCLC）。約75%的患者在發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率較低。

       雖然ALK突變在NSCLC中發(fā)病率低，但由于我國人口基數(shù)大，ALK+NSCLC每年新發(fā)病例數(shù)也接近35000例。其中，年輕、不吸煙的肺腺癌患者占比較多?；谖覈巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發(fā)生率高達(dá)18.5%；也有研究發(fā)現(xiàn)，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發(fā)生率近20%。

       2022年3月25日，武田中國宣布，旗下肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新藥物安伯瑞®（布格替尼片）正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       截至目前，國內(nèi)共有5款A(yù)LK抑制劑獲批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿來替尼，恩莎替尼，以及剛剛獲批的全新ALK抑制劑布格替尼。

       肺癌領(lǐng)域靶向藥物越來越多，各種藥物的出現(xiàn)“亂花漸入迷人眼”。尤其是對于ALK突變患者，眾多的ALK-TKI上市為患者帶來了長生存的獲益，不過也還存在一些待解決的問題。

       據(jù)周彩存教授介紹，盡管一代ALK抑制劑展現(xiàn)出比化療更好的療效，患者預(yù)后改善，延長了無進(jìn)展生存時間（PFS），不過，該藥在后續(xù)使用過程中不可避免的發(fā)生耐藥的情況、消化道副作用較大。

       而且，一代藥物最大的問題是不能透過血腦屏障。數(shù)據(jù)顯示，30%的ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者在初診時就已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，75%的患者在治療兩年之內(nèi)會出現(xiàn)腦部進(jìn)展，生存和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移到腦部，通常預(yù)示著病情已經(jīng)發(fā)展到晚期，很多患者的生存期短。

       如今新的二代ALK抑制劑的出現(xiàn)，大大延長了患者的生存期，幫助ALK基因突變的肺癌患者跨過五年生存大關(guān)。這類藥物不僅遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療，同時也不輸大熱的免疫新藥療法。

       二

       全新ALK-TKI抑制劑

       綜合實力不俗

       2011年，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，開啟ALK陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療的時代。此后，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療藥物之一。隨著多種二代ALK抑制劑的問世，同初代藥物相比呈現(xiàn)出三大特征：一是治療的安全性更高；其次，二代藥物已經(jīng)能夠透過血腦屏障；三是克唑替尼治療失敗后能克服它的耐藥性。

       在眾多二代ALK-TKI里，布格替尼綜合實力并不俗。在國內(nèi)ALK陽性非小細(xì)胞型肺癌治療方面，布格替尼有望成為目前的一線主流藥物。

       公開資料顯示，布格替尼主要作用于ALK融合突變，其獨特的二甲基氧化磷（DMPO）結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了與ALK蛋白的結(jié)合力，增強(qiáng)了藥物活性，也為藥物透過血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng)造了有利條件，同時可廣泛抑制多種ALK融合類型及耐藥突變?；谖幢粷M足的臨床需求，武田的布格替尼在國內(nèi)獲批，無疑給更多ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來生命新希望。

       根據(jù)國際多中心Ⅲ期臨床研究ALTA-1L結(jié)果顯示，對于接受布格替尼治療的患者，經(jīng)獨立評審委員會評估中位PFS達(dá)到24個月，對照組克唑替尼中位PFS11.1個月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者評估中位PFS達(dá)到30.8個月vs對照組9.2個月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比對照組降低57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。

       布格替尼針對腦轉(zhuǎn)移治療數(shù)據(jù)非常突出，ALTA-1L結(jié)果顯示對于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為78％，對照組26%；對于顱內(nèi)病灶緩解的患者有長達(dá)27.9個月的持續(xù)緩解時間，對照組9.2個月。布格替尼延長基線伴腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存，經(jīng)獨立評審委員會評估中位PFS達(dá)到24個月，對照組5.6個月（HR=0.25，P＜0.0001），相比對照組顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險75%。

       布格替尼一線治療基線腦轉(zhuǎn)移患者的4年OS率71%，降低死亡風(fēng)險57%（對照組4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同時使用布格替尼的不良反應(yīng)多為輕度，長期使用安全性可耐受。

       基于療效與安全性的保障，布格替尼是首 個經(jīng)臨床研究證實，在改善或維持患者生活質(zhì)量上與對照組相比有顯著差異的ALK抑制劑，幫助更多患者實現(xiàn)生存時間和生活質(zhì)量的雙重獲益。

       此外，周彩存教授介紹，臨床數(shù)據(jù)顯示，在克唑替尼失敗后，再使用二代產(chǎn)品的情況下，布格替尼的療效相對更為出色。 “無論從中位無進(jìn)展生存時間（PFS）來講，無論90毫克組還是180毫克組，它的PFS都是最長的，PFS可以達(dá)到/超越一線使用克唑替尼療效。所以第二代靶向藥中，在克唑替尼失敗以后，我覺得應(yīng)該首選布格替尼。”周彩存教授表示。

       同時，現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明，在阿來替尼等二代ALK-TKI出現(xiàn)耐藥后，使用布格替尼的患者，依然能夠看到不俗的療效。

       作為一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美國獲批上市，用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或克唑替尼不耐受的晚期ALK陽性NSCLC患者。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其一線治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，其適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)展。目前，該藥已在全球40多個國家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并獲得FDA突破性治療藥物認(rèn)證和孤兒藥認(rèn)證。

       布格替尼由于療效優(yōu)異，且較目前市面上二代產(chǎn)品更有優(yōu)勢，并且與三代產(chǎn)品比較也依然不遜色。

       另據(jù)了解，因在延長患者生存、控制腦轉(zhuǎn)移、改善生活質(zhì)量等方面療效顯著，布格替尼已被《NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南》列為一線優(yōu)選用藥，并列入《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》。而在此次國內(nèi)正式獲批上市前，布格替尼就在國內(nèi)試點落地。2021年8月8日，布格替尼獲得海南省藥監(jiān)局批準(zhǔn)，作為患者臨床急需用藥正式在海南自貿(mào)港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地。

       三

       二代ALK-TKI仍是主流

       專家呼吁國內(nèi)藥物研發(fā)加強(qiáng)創(chuàng)新合作

       隨著二代ALK-TKI不斷涌現(xiàn)，且綜合療效優(yōu)于一代產(chǎn)品，市場上的主流ALK抑制劑逐漸被二代產(chǎn)品占據(jù)。越來越多的二代產(chǎn)品獲批，又陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)保目錄，當(dāng)前國內(nèi)這一領(lǐng)域主要用于一線治療的藥物也是二代ALK-TKI。

       經(jīng)新浪醫(yī)藥梳理，在武田的布格替尼上市前，國內(nèi)已上市的ALK-TKI已經(jīng)全部進(jìn)入醫(yī)保目錄。周彩存教授表示，后續(xù)隨著布格替尼上市后進(jìn)入一線市場，并拿到醫(yī)保的入場券，預(yù)計國內(nèi)外在該領(lǐng)域的診療差距會再進(jìn)一步縮小。隨著臨床使用量增大后，也利于ALK-TKI藥物后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)參照和改良開發(fā)。

       目前國內(nèi)正進(jìn)行ALK抑制劑產(chǎn)品研發(fā)的制藥企業(yè)還有齊魯制藥、復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥、正大天晴、澤璟生物等。然而對比之下，國內(nèi)藥企在這一領(lǐng)域相對“內(nèi)卷”。國內(nèi)ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌開發(fā)主要集中在二代的Me too藥物，即色瑞替尼。

       對此，周彩存教授認(rèn)為，盡管Me too藥物研發(fā)成本低，但是利潤空間基本上也沒有多少，藥企之間相互競爭，實際上不利于這個領(lǐng)域的發(fā)展。他呼吁藥企應(yīng)該和專家一起尋找二代、三代耐藥機(jī)制，找到相應(yīng)的靶點，研發(fā)出更好的服務(wù)于臨床的第四代，或者是第五代ALK抑制劑。周彩存教授表示，不管是外資企業(yè)還是內(nèi)資企業(yè)，都應(yīng)該加強(qiáng)與研究團(tuán)隊、轉(zhuǎn)化研究機(jī)構(gòu)等合作，竭力滿足臨床未被滿足的需求。