T細胞淋巴瘤（TCL）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，分為皮膚（CTCL）和外周（PTCL）亞型。目前針對TCL的在研藥物開發(fā)管線，主要集中在復發(fā)/難治PTCL人群，靶點包括HDAC、PI3K、CD30等。
01 靶向CD30
Seagen制藥開發(fā)了靶向CD30的ADC藥物，Adcetris（brentuximab vedotin）的成功獲批改變了CTCL和PTCL的治療格局，也奠定了Seagen在TCL領域的市場領導者基礎。該藥由靶向CD30的單抗cAC10和微管蛋白抑制劑（MMAE）偶聯(lián)而成，其中CD30是經典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）的明確標志物。作為全球第一款獲批上市的第二代ADC藥物，從2011年上市至今已圍繞治療cHL和sALCL獲批6個適應癥。目前就ADC藥物的市場規(guī)模而言，僅次于靶向HER2的ADC藥物Kadcyla。
此前基于名為ALCANZA的III期試驗，Adcetris單藥相對于標準治療而言，ORR為 56.3%，而對照組為12.5%（p<0.001)，獲批用于PTCL二線治療。而后基于名為ECHELON-2的III期試驗，Brentuximab vedotin聯(lián)合CHP或CHOP對比化療用于CD30陽性PTCL的一線標準療法，mPFS為48.2月vs.20.8月，HR=0.71，p=0.011，成為首 個用于PTCL治療的一線靶向藥物。
目前Seagen暫無其他針對TCL的產品處于臨床研發(fā)管線中，主要還是針對Adcetris人群的繼續(xù)擴展，正在進行的臨床試驗還有單藥一線治療HL或PTCL（不適合與化療聯(lián)用的人群），R/R HL和PTCL，與化療聯(lián)用一線治療PTCL（CD30表達< 10%）。
Adcetris 目前臨床開發(fā)計劃
今年備受關注的靶向CD30的藥物是Affimed公司開發(fā)的AFM13，一款潛在“first-in-class”先天免疫細胞銜接蛋白，一邊與淋巴瘤表面的CD30抗原結合，另一邊可以與NK細胞和巨噬細胞表面的CD16A相結合，在不需要共刺激信號的情況下就可以激活這些細胞。AFM13與源于臍帶血的NK細胞聯(lián)用，已經在治療復發(fā)/難治性CD30陽性淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗中獲得積極結果。試驗入組了22名復發(fā)或難治性 CD30+HL和NHL患者，值得一提的是，這些患者之前接受過平均7種治療方案，包括對ADC、PD-1抑制劑等療法均產生耐藥性。可評估的19名患者中的13名接受了2期推薦劑量。
AFM13在2022年AACR公布的療效結果
結果顯示：19例患者ORR為89%，包括10例完全緩解（CR）。接受2期推薦劑量的13名患者在接受兩輪治療后，達到100%的ORR，并且CR從接受第一輪治療后的38%提高到62%；7例患者在中位隨訪6.5個月時仍處于CR；整體治療耐受性好，未發(fā)現(xiàn)細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關神經**或移植物抗宿主病的情況。
從目前的療效來看，盡管AFM13人群納入了多線經治的患者，但是ORR和應答持續(xù)時間都遠超過HDAC抑制劑的30%左右ORR和約10個月的應答持續(xù)時間。AFM13的開發(fā)計劃也包括了PTCL和CTCL等多個適應癥，主要的限制可能在需要與NK細胞結合的復雜的制造過程。
AFM13的臨床開發(fā)計劃
02 PI3K抑制劑開發(fā)TCL適應癥
在小分子藥物中，HDAC抑制劑為R/R TCL治療療效奠定了基準，BMS憑借來那度胺和HDAC抑制劑romidepsin成為最早進入TCL市場的藥企之一，此前分別于2009年和2011年被FDA批準用于已接受過至少一次系統(tǒng)治療的CTCL和PTCL患者。但romidepsin在治療romidepsin+CHOP與CHOP對比在一線PTCL患者中的III期試驗中因未達到PFS的主要療效終點而失敗，也未能在獲得加速批準后證明足夠的臨床獲益，BMS決定在美國撤回PTCL適應癥。
Duvelisib是PI3K δ/γ異構體的雙重抑制劑，是目前在TCL臨床開發(fā)中進展最快的PI3K抑制劑，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤銷回Duvelisib用于治療復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤適應癥，開發(fā)戰(zhàn)略重點放在TCL。Duvelisib像許多其他PI3K-δ抑制劑（Zydelig，Aliqopa 和 Ukoniq）一樣，被批準用于B細胞淋巴瘤。
根據(jù)ASH 2021公布的名為PRIMO的II期試驗中期結果，試驗中納入了復發(fā)/難治性PTCL患者，在劑量選擇階段25mg（n=20）和75mg（n=13）兩個劑量組的ORR分別為40%和62%；在劑量擴展階段，給藥方式為服用duvelisib 75mg 2個周期以實現(xiàn)快速的腫瘤反應，隨后25mg以維持長期疾病控制并減輕潛在**風險。結果顯示，在PRIMO試驗擴展期ORR為50%，CR達32%。Duvelisib在該人群中具有良好的耐受性，并且與已知的安全性特征保持一致，預計2022年底能完成II期試驗。
PRIMO試驗中期結果
既往HDAC抑制劑針對TCL的上市均是通過單臂II期試驗，而近期FDA ODAC也召開了針對PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面的未來開發(fā)的評估會議，安全性評估問題是首要考慮的因素。在僅單臂治療的情況下，觀察到的不良事件難以歸因于藥物或潛在疾病。與此同時，單臂試驗的隨訪期相對較短，因此難以評估長期安全性。所以，Duvelisib目前在淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)優(yōu)于HDAC抑制劑，但最終上市可能還是需要對照試驗。
03 其他靶點開發(fā)
目前還沒有批準的靶向或免疫治療劑可用于治療結外自然殺傷/T細胞淋巴瘤 （ENKTL），基石藥業(yè)的sugemalimab有望成為第一個獲批的PD-L1藥物，曾獲得美國FDA用于治療R/R ENKTL的突破性療法認定。2022年1月20日，Sugemalimab在名為GEMSTONE-201的II期試驗中宣布治療ENKTL顯示出前景，具體結果將在2022年ASCO上公布，基石藥業(yè)也將向國家藥監(jiān)局提交用于治療的新藥申請。
今年1月第一三共制藥宣布，已向日本厚生勞動?。∕HLW）提交了EZH1/2抑制劑 valemetostat用于治療R/R T細胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申請，基于在2021年ASH會議上發(fā)表的II期試驗結果，25名R/R ATL患者的ORR為48%，其中CR 5例，PR 7例，SD 10例。在中位隨訪6.5個月時未達到中位緩解持續(xù)時間（DOR）。Valemetostat作為小分子藥物也可以為患者提供除HDAC抑制劑外的治療選擇。
Lacutamab是抗KIR3DL2人源化細胞**誘導抗體，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受體，在所有CTCL亞型中約有65%的患者表達，在某些侵襲性CTCL亞型，特別是 Sézary綜合征患者中有高達90%的患者表達。多達50%的外周T細胞淋巴瘤（PTCL） 患者表達該蛋白。它在正常組織上的表達受限。在2021年第16屆國際惡性淋巴瘤會議（16-ICML）上公布了II期試驗的部分結果，Lacutamab在表達KIR3DL2（隊列2）的MF患者中表現(xiàn)出臨床反應，截至2021年5月10日數(shù)據(jù)，在表達KIR3DL2的隊列 (n=17) 中，觀察到1例CR、5例PR，療效ORR達到了進入第2階段的預定閾值35%；在KIR3DL2非表達隊列（隊列3）中的所有患者（n=19），尚未達到進入第2階段所需的療效閾值。
Lacutamab II期試驗隊列2和3的療效結果
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