日前，CDE官網(wǎng)顯示，軒竹生物科技股份有限公司1類新藥「XZB-0004膠囊」獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
XZB-0004（SLC-391）是一種口服高選擇性小分子AXL抑制劑，可破壞細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示：該藥在不同動(dòng)物模型包括NSCLC、結(jié)腸癌、CML和AML模型中均有良好的療效，而且還顯示出與其它已批準(zhǔn)療法的協(xié)同作用。
XZB-0004由SignalChem Lifesciences公司開發(fā)。2021年3月，默沙東與SignalChem Lifesciences公司達(dá)成合作，聯(lián)合開發(fā)、評估SLC-391聯(lián)合Keytruda（抗PD-1治療藥物）治療晚期NSCLC的有效性。2021年9月，軒竹生物與SignalChem Lifesciences公司簽訂合作、許可協(xié)議，獲得SLC-391在大中華區(qū)（中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺(tái)灣）的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，該交易首付款和里程碑付款最高達(dá)2.21億美元。
AXL是酪氨酸蛋白激酶TAM家族的成員，在細(xì)胞生存、血管生成、癌細(xì)胞 轉(zhuǎn)移和癌癥治療耐藥性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，AXL及其配體GAS6在許多惡性腫瘤中均高表達(dá)，GAS6誘導(dǎo)AXL二聚化后，AXL受體胞內(nèi)發(fā)生自身磷酸化，激活A(yù)XL受體自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，增殖，遷移，侵襲，血管生成和免疫逃避等。
目前，全球還有多款在研AXL抑制劑，詳見下表。我國藥企也積極布局該領(lǐng)域，不過多通過Licensen-in模式引進(jìn)。
?Batiraxcept是一款誘導(dǎo)融合蛋白，可對GAS6/TAM通路中的配體GAS6進(jìn)行有選擇性的高親和力中和，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展示出良好的安全性和抗腫瘤療效，曾被FDA授予治療鉑耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌的快速通道資格。已公布的1/2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Batiraxcept聯(lián)合紫杉醇的客觀緩解率（ORR）為35%（8/23），且具有良好的安全性，無嚴(yán)重或劑量限制性不良事件報(bào)告。今年3月，batiraxcept治療腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）的1b/2期臨床試驗(yàn)的1b期部分取得積極數(shù)據(jù)。Batiraxcept是Aravive公司的核心品種，2020年11月思路迪獲得該藥在大中華區(qū)腫瘤領(lǐng)域的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2021年7月，該藥在國內(nèi)獲批臨床。
?TT-00973是一款新型AXL/FLT3雙靶點(diǎn)抑制劑，一方面通過抑制AXL信號(hào)通路的活性來治療復(fù)發(fā)及難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，另一方面抑制FLT3原發(fā)/獲得性突變，有望克服使用第一、二代FLT3-ITD激酶抑制劑的急性髓系白血病患者的獲得性耐藥。今年3月，該藥在美國獲批1期臨床，用于治療急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征。
?Bemcentinib是一類高選擇性、強(qiáng)效、口服小分子AXL激酶抑制劑，2021年11月被FDA 授予聯(lián)合PD-1/PD-L1用于治療STK11突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCL的快速通道資格認(rèn)定。
?JND30134是上海藥物所和暨南大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的一款A(yù)XL/FLT3靶向抑制劑，兼具靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤免疫微環(huán)境的雙重功能，體內(nèi)外抗腫瘤活性顯著。2019年8月，海和生物獲得該藥的全球獨(dú)占研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。
?AB-329是一款新的強(qiáng)效高選擇性AXL抑制劑。2020年9月，葆元醫(yī)藥通過子公司安赫特醫(yī)藥與第一三共株式會(huì)社簽訂許可協(xié)議，獲得AB-329的全球權(quán)益，在全球開發(fā)該藥和免疫檢查點(diǎn)抑制劑或第三代EGFR抑制劑聯(lián)用治療NSCLC以及其他實(shí)體瘤和血液腫瘤等適應(yīng)癥。
?Sitravatinib是一種選擇性激酶抑制劑，可有效抑制受體酪氨酸激酶（RTKs），其中包括RET、TAM家族受體（TYRO3、Axl、MER）和split家族受體（VEGFR2、KIT）。2018年1月，百濟(jì)神州與Mirati公司達(dá)成合作，獲得sitravatinib在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。2021年公布的sitravatinib聯(lián)合抗PD-1單抗百澤安?（替雷利珠單抗）的 1b 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該組合用藥針對PD-1/PD-L1 療法難治性或耐藥性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和鉑類耐藥卵巢癌患者具有初步抗腫瘤活性且總體耐受。
不過，AXL抑制劑的開發(fā)并不順利。2020年底Genmab和ADC Therapeutics均終止了AXL受體激酶靶向ADC療法enapotamab vedotin和ADCT-601的臨床開發(fā)。
軒竹生物是何方神圣？
軒竹生物是國內(nèi)大型醫(yī)藥、醫(yī)美集團(tuán)四環(huán)醫(yī)藥的創(chuàng)新藥子公司，積極布局腫瘤、代謝、抗感染、消化等前沿新藥研發(fā)領(lǐng)域，目前在研產(chǎn)品超25個(gè)，其中治療十二指腸潰瘍的安納拉唑鈉已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，CDK4/6抑制劑吡羅西尼、ALK/ROS1抑制劑XZP-3621已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。今年3月，四環(huán)醫(yī)藥宣布計(jì)劃分拆軒竹生物在上海證券交易所科創(chuàng)板獨(dú)立上市。
軒竹生物的快速發(fā)展離不開公司強(qiáng)大的BD業(yè)務(wù)能力，近年來先后與多家藥企達(dá)成合作。2015年12月，軒竹生物與日本 RaQualia Pharma達(dá)成技術(shù)研究合作，開發(fā)主要針對特異性離子通道靶點(diǎn)新型鎮(zhèn)痛藥物。2021年1月，軒竹生物收購北京康明百奧新藥研發(fā)有限公司來布局大分子領(lǐng)域。2021年8月，軒竹生物與HB公司達(dá)成合作，引進(jìn)后者的藥物發(fā)現(xiàn)及篩選技術(shù)平臺(tái)，共同開發(fā)三個(gè)創(chuàng)新的分子膠蛋白降解藥物并獲得產(chǎn)品未來在大中華地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。2021年9月，軒竹生物大分子生物藥平臺(tái)軒竹康明與藥明生物旗下專注于生物偶聯(lián)藥物端到端服務(wù)的全球CDMO公司藥明合聯(lián)，就創(chuàng)新腫瘤藥KM501達(dá)成研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)合作。
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