免疫檢查點抑制劑能夠阻斷腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞與 TIL 相互作用中的抑制性信號，恢復(fù)TIL對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能，達到抗腫瘤的作用。因此，免疫檢查點抑制劑成為抗腫瘤領(lǐng)域的富礦，在這里已產(chǎn)生了PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）等多款重磅藥物。
然而，靶向PD-1/PD-L1通路的療法仍有許多患者治療無效或治療后復(fù)發(fā)?？茖W(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)尋找新的工具，來攻克癌癥這一重大疾病。
免疫治療新星——LAG-3靶向療法
淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又稱為CD233，是一種 I 型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樣DC中表達。
Frédéric Triebel教授在20世紀80年代末發(fā)現(xiàn)了LAG-3。隨著進一步的研究顯示LAG-3可以與MHC II蛋白結(jié)合，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。
Triebel教授意識到LAG-3領(lǐng)域大有可為，于是在2001年創(chuàng)立了Immutep，專門開發(fā)靶向LAG-3的藥物。
在LAG-3發(fā)現(xiàn)三十年后，今年3月首 款LAG-3療法終于獲批上市。Opdualag 是百時美施貴寶開發(fā)的 First-in-class 雙免疫療法，由Relatlimab + Nivolumab 固定劑量組成，獲美國FDA 加速批準上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
LAG-3成為繼 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三個應(yīng)用于臨床的免疫檢查點。
在抗腫瘤方面，LAG3的表達與特異性T細胞的免疫調(diào)節(jié)功能呈負相關(guān)，抑制LAG3功能可以增強特異性CD8 + T細胞的抗腫瘤作用；目前LAG3免疫檢查點抑制劑已在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC 和胃癌等實體瘤中取得良好的療效，而且與PD-1聯(lián)用在臨床試驗中展現(xiàn)了很好的抗腫瘤協(xié)同作用。
在自身免疫性疾病方面，目前僅公開報道的兩項LAG3單抗用于自免疾病，其技術(shù)均來源于Immutep。IMP731 (GSK781)是一種針對自身免疫性疾病的細胞**單克隆抗體，可殺死少數(shù)浸潤自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T細胞。IMP761 通過抑制少數(shù)自身抗原過度活化的T細胞，阻止其繼續(xù)增殖，并對患者自身組織作出反應(yīng)。
LAG-3全球在研管線分析
據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，當前已有數(shù)十款LAG3 抗體藥項目在研，其中 25 款已經(jīng)進入到臨床開發(fā)階段，包括單抗、雙抗、聯(lián)合療法。
全球在研LAG-3靶向療法一覽
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
目前，國際制藥巨頭BMS、默沙東、羅氏、勃林格殷格翰、再生元等多家企業(yè)參與進了LAG-3的競爭。
在適應(yīng)癥方面，LAG3 抗體主要與 PD-1 聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療。因此，擁有 K 藥和 O 藥兩大超級重磅炸 彈的默沙東和百時美施貴寶借免疫療法賽道的先發(fā)優(yōu)勢繼續(xù)跑在最前方。BMS 率先取得了首項批準，而默沙東的 MK-4280A 也已經(jīng)在 2021 年 9 月首次啟動 III 期臨床，用于 PD-L1 陽性結(jié)直腸癌。
除了腫瘤適應(yīng)癥，Immutep和葛蘭素史克共同開發(fā)的IMP731 (GSK781)用于潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥已進入2期臨床，不過已于 2021 年 1 月停止；銀屑病適應(yīng)癥也已進入1期臨床。
在中國，布局LAG-3靶點的企業(yè)眾多。
其中四川九章生物的綠原酸為小分子創(chuàng)新藥。該藥是四川九章生物科技有限公司開發(fā)的1類新藥，提取自忍冬科植物的干燥花蕾或帶初開的花，可通過解除LAG3對免疫細胞的抑制發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。
其余LAG-3靶點產(chǎn)品均為抗體類新藥，研發(fā)靠前的企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、信達生物、維立志博、時邁藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、科倫博泰、康方生物等。
今年5月，正大天晴與Symphogen（施維雅子公司）簽訂協(xié)議，引進 LAG3 單抗Sym-022，也加入了這一行列的競爭。
ASCO 2022年會上的LAG-3靶向療法
正在召開的ASCO 2022年會上，LAG-3靶向療法又有哪些新的臨床進展？
默沙東公布MK-4280A最新臨床結(jié)果
MK-4280A是默沙東在研LAG-3抗體favezelimab（MK-4280）與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)合療法。
在ASCO年會上，默沙東（MSD）公司將公布其治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）的1/2期臨床試驗結(jié)果。ASCO摘要顯示，在未接受過PD-1抑制劑治療的患者中，favezelimab/Keytruda組合達到73%的客觀緩解率，完全緩解率為23%。中位無進展生存期為19個月。
Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新數(shù)據(jù)
Eftilagimod alpha (E) 是一種可溶性 LAG-3 蛋白。在ASCO年會，Immutep公司將公布eftilagimod alpha聯(lián)合默沙東公司Keytruda，一線治療非小細胞肺癌患者的 II 期研究 (TACTI-002)最新數(shù)據(jù)。
截至2021 年 11 月，共有 114 名受試者入組。更新數(shù)據(jù)顯示，這一組合療法的總緩解率（ORR）達到37.3%，疾病控制率（DCR）為73.3%。而且在PD-L1無表達或低表達的患者群體中，這一組合療法也達到31%的ORR。
維立志博公布LBL-007 的1期臨床更新數(shù)據(jù)
LBL-007是由維立志博自主研發(fā)的一種IgG4亞型全人源單克隆抗體。在ASCO年會上，維立志博將公布LBL-007聯(lián)合君實生物PD-1單抗特瑞普利單抗治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1期臨床結(jié)果。
公開的摘要數(shù)據(jù)顯示，LBL007與特瑞普利單抗聯(lián)合用藥在不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的療效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治療的肢端型黑色素瘤患者中。根據(jù)32 例可放射學(xué)評估的患者，ORR 為12.5%，DCR 為53.1%。 在未接受抗 PD-(L)1 治療的肢端型患者，ORR 為27.3%，DCR 為81.8%。
信達生物公布IBI110多項臨床數(shù)據(jù)
IBI110是信達生物研發(fā)的重組全人源抗LAG-3單克隆抗體。繼去年ASCO上首次發(fā)布了IBI110的Ia/Ib期臨床數(shù)據(jù)，信達將在今年ASCO年會上發(fā)布更新數(shù)據(jù)，并公布在兩個癌種上的Ib期臨床初步數(shù)據(jù)：胃及胃食管交界處癌、鱗狀非小細胞肺癌。
在IBI110單藥或與信迪利單抗聯(lián)合用于晚期實體瘤患者的Ia/Ib 期劑量遞增研究中，結(jié)果表現(xiàn)出可接受的安全性和有希望的抗腫瘤活性。
在IBI110聯(lián)合信迪利單抗在一線晚期鱗狀非小細胞肺癌中的Ib 期研究中，初步結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入組的20 例患者客觀緩解率為80%。未達到中位無進展生存期和總生存期。該研究仍在進行中。
在IBI110聯(lián)合信迪利單抗治療一線晚期HER2陰性胃癌或胃食管交界癌的療效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入組，16 例（88.9%）發(fā)生TRAE；1 名患者因冠狀動脈疾病停止治療。沒有與治療相關(guān)的死亡。在 15 名可評估患者中，ORR 和 DCR 分別為60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未達到中位反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR) 和中位無進展生存期 (PFS)。數(shù)據(jù)截止時，17 例患者仍在接受治療。
結(jié)語
作為第3個獲批的免疫檢查點，LAG-3潛力已被證實。且相比于擁擠的PD-1/L1賽道，LAG-3靶點藥物僅一款獲批，快速開發(fā)LAG-3靶點新藥或?qū)⒌玫截S厚的回報。
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