艱難梭菌（CD）又稱難辨棱狀芽孢桿菌，是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，是引起院內(nèi)腸道感染的主要致病菌之一。臨床上，約15%-25% 的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(AAD) 、50% ～ 75% 的抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎和95% ～ 100% 的偽膜性腸炎( PMC) 是由艱難梭菌感染（CDI）引起。
CDI 主要是由產(chǎn)毒素CD 過度繁殖導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)并釋放毒素所引起，主要臨床癥狀為發(fā)熱、腹痛、水樣便腹瀉。CDI 通常由長期或不規(guī)范使用抗菌藥物引起，輕者引起腹瀉，嚴(yán)重者引發(fā)偽膜性腸炎，且常伴有中**巨結(jié)腸、腸穿孔、感染性休克等并發(fā)癥，甚至最終導(dǎo)致死亡。據(jù)疾病預(yù)防控制中心（CDC）報告顯示，美國每年約有70萬人感染CDI，50萬人接受CDI抗生素治療，復(fù)發(fā)率約在20%至30%，其中近60%的患者會存在多次復(fù)發(fā)的風(fēng)險。此外，美國每年因CDI死亡的人數(shù)高達(dá)2.9萬人，國家投入的CDI急診設(shè)施近48億美元，被DOC列為緊急公共衛(wèi)生威脅。
目前，CDI治療領(lǐng)域還存在很大需求，已獲批治療藥物有限，其中萬古霉素（vancomycin）和非達(dá)霉素（fidaxomicin）是CDI的主流治療藥物。此外，默沙東的Zinplava（bezlotoxumab）于2016被FDA批準(zhǔn)用于因感染已在接受抗菌藥物治療及處于高風(fēng)險CDI的成年患者，以減少CDI復(fù)發(fā)。值得一提的是，Zinplava是一種單克隆抗體，通過中和CD的毒素B，阻斷毒素與細(xì)胞結(jié)合的能力發(fā)揮作用。
隨著對CDI的關(guān)注，目前全球已出現(xiàn)多款在研CDI新療法，詳見下表。其中SER-109進(jìn)展較快，已開始滾動遞交BLA。
♦ SER-109是來自于健康人糞便中約50種細(xì)菌孢子的組合物，旨在減少CDI的復(fù)發(fā)，曾被FDA授予治療CDI的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。2020年8月，該藥在治療復(fù)發(fā)性CDI的關(guān)鍵3期臨床試驗ECOSPOR III中獲得積極頂線結(jié)果：與安慰劑相比，SER-109導(dǎo)致給藥8周內(nèi)CDI出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例顯著下降，療效結(jié)果超過之前與美國FDA協(xié)商確定的閾值。近日，Seres Therapeutics宣布該藥在ECOSPOR IV臨床試驗中取得積極結(jié)果：以SER-109治療的受試者在第8周時有8.7%的復(fù)發(fā)率。此外，第8周時，CDI首次復(fù)發(fā)受試者的復(fù)發(fā)率為6.5%，曾發(fā)生2次或以上CDI受試者的復(fù)發(fā)率為9.7%。基于這些研究結(jié)果，公司已開始滾動遞交SER-109的BLA。
♦ RBX2660是首 個在3期試驗中取得積極初步結(jié)果的微生物治療，旨在阻止CDI的復(fù)發(fā)，已被FDA授予快速通道資格、孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定。
♦ CP101是一種研究性口服微生物組藥物，以口服腸溶膠囊形式遞送完整的微生物群落，旨在通過恢復(fù)定植抗性，或健康的微生物組，來防止?jié)撛诓≡w定植的能力，從而預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI，被FDA授予用于預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI的快速通道資格和突破性療法認(rèn)定。2期臨床試驗PRISM3結(jié)果顯示：接受CP101單次給藥的復(fù)發(fā)性CDI患者中74.5%在第8周達(dá)到了持續(xù)的臨床治愈，與對照組患者的61.5%相比，改善具有統(tǒng)計學(xué)意義，達(dá)到主要療效終點。
♦ MGB-BP-3是一種抗菌劑，對多種重要的多重耐藥和敏感的革蘭氏陽性病原菌具有抗菌活性，曾被FDA授予合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格認(rèn)定。據(jù)悉，MGB-BP-3有非常快的殺菌效果，能在艱難梭菌形成孢子之前殺死其營養(yǎng)體，從而通過減少艱難梭菌的總負(fù)荷達(dá)到初步治愈和防止疾病復(fù)發(fā)的目的，對目前抗藥性最強(qiáng)的的BI/NAP1/027菌株具有很強(qiáng)的殺菌活性。2020年5月，該藥一線治療CDI的2期研究達(dá)到安全性、療效、劑量選擇終點，具體數(shù)據(jù)為：每天2次、連續(xù)10天服用250mg劑量MGB-BP-3，可獲得100%的初步治愈、100%的持續(xù)治愈。
♦ Ibezapolstat是一款DNA聚合酶IIIC抑制劑，曾被FDA授予治療CDI的合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格和快速通道資格。2020年11月，該藥在一項治療輕中度CDI的開放標(biāo)簽2a期臨床試驗中達(dá)到研究的主要和次要療效終點：入組試驗的所有10名患者治療結(jié)束時均獲得臨床治愈，而且獲得28天隨訪時CDI無復(fù)發(fā)的持續(xù)性臨床治愈。
♦ SYN-004（ribaxamase）是公司開發(fā)的同類首 個旨在保護(hù)腸道微生物群體免受某些由靜脈注射的β-內(nèi)酰胺抗生素破壞的口服型酶劑，曾被FDA授予治療CDI的突破性療法認(rèn)定。評估該藥預(yù)防原發(fā)性CDI、抗生素相關(guān)性腹瀉和抗生素耐藥性出現(xiàn)的有效性的2b期驗證性臨床試驗結(jié)果顯示：與接受安慰劑的患者相比，接受 SYN-004的患者的CDI發(fā)生率相對降低了71.4％（p=0.045）。
♦ DNV3837 是一種水溶性前藥，在人體靜脈內(nèi)給藥后會迅速去磷酸化，從而產(chǎn)生藥物的活性形式 DNV3681。其結(jié)構(gòu)由兩個活性部分組合而成，即抑制細(xì)菌 DNA 促旋酶以干擾細(xì)菌基因組復(fù)制的氟喹諾酮和抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始的惡唑烷酮。
♦ Ridinilazole是一種雙苯并咪唑類化合物，X衍射結(jié)果顯示，Ridinilazole以特定序列的方式與 DNA 的小溝直接結(jié)合。2021年12月，Summit Therapeutics宣布該藥治療CDI的3期臨床研究失?。号c萬古霉素相比，ridinilazole的SCR率（SCR定義為治療CDI的臨床反應(yīng)，并且治療結(jié)束后30天內(nèi)無感染復(fù)發(fā)）更高，但未達(dá)到該研究的主要優(yōu)勢終點。
♦ PF-06425090是一款CD候選**，旨在通過觸發(fā)來自這種細(xì)菌的兩種主要致病毒素的抗體反應(yīng)，以預(yù)防經(jīng)常發(fā)生在醫(yī)院或長期護(hù)理設(shè)施中的艱難梭菌感染。今年3月，輝瑞宣布PF-06425090在一項關(guān)鍵性3期試驗中未能達(dá)到預(yù)防感染的主要終點，但在次要終點方面，PF-06425090已被證明具有減少疾病持續(xù)時間和改善疾病嚴(yán)重程度的潛力。
整體來看，CDI在研藥物種類還是比較多樣的，而且部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床后期。期待隨著新產(chǎn)品的獲批上市，CDI治療可以迎來新局面。
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