近日，云頂新耀宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準拓達維®（英文商品名Trodelvy®，戈沙妥珠單抗）用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對轉(zhuǎn)移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。Trodelvy是云頂新耀重金從Immunedics（被吉利德收購）引進的一款Trop2 ADC，也是云頂新耀獲準上市的首 款創(chuàng)新藥品。
這款A(yù)DC到底有何優(yōu)勢？在乳腺癌治療領(lǐng)域，Trodelvy對戰(zhàn)DXd-ADC、Enhertu誰更優(yōu)秀？
Trodelvy有何特點？
Trodelvy®是一款靶向Trop-2的ADC藥物，由三部分組成：
hRS7 IgG1κ：人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ可與滋養(yǎng)層細胞表面抗原-2（Trop2）結(jié)合。Trop2蛋白存在于超過90%的三陰性乳腺癌中。
SN-38：一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑通過干擾癌細胞的復(fù)制能力發(fā)揮作用。
Linker:一種可水解的連接體，將人源化的單克隆抗體hRS7 IgG1κ連接到SN-38。
圖1 Trodelvy®的化學(xué)結(jié)構(gòu)
來源：Trodelvy®說明書
Trodelvy®由Immunomedics公司開發(fā)，2020年9月Gilead以 210 億美元收購 Immunomedics，獲得了 Trodelvy® 的所有權(quán)。2021年Trodelvy®獲FDA批準用于二線治療三陰性乳腺癌，以及加速批準用于二線治療晚期尿路上皮癌。本次拓達維®獲得NMPA批準是基于一項IMMU-132-01 研究。
表1 Trodelvy®的研發(fā)歷史
IMMU-132-01是一項1/2期單組、開放、多中心試驗，涉及以前至少接受過一次轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者，主要療效終點是ORR，試驗結(jié)果顯示ORR為33.3%，（108名患者中的36名），包括3例CR（圖A，2.8%），中位緩解持續(xù)時間為7.7個月（95%CI，4.9至10.8）。臨床獲益率（包括至少6個月的疾病穩(wěn)定）為45.4%（108名患者中的49例）。中位無進展生存期為5.5個月（圖C，95%CI，4.1至6.3），中位總生存期為13.0個月（95%CI，11.2至13.7）。在安全性方面，治療期間4人死亡，3名患者因不良事件停止治療。3級或者4級不良事件（≥10%的患者）包括貧血和中性粒細胞減少；10名患者（9.3%）患有發(fā)熱性 中 性粒細胞減少癥。
圖2 108例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的反應(yīng)和生存情況
（來源：參考資料）
除了乳腺癌適應(yīng)癥，Trodelvy®在尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌等多個癌種均有積極表現(xiàn)。單藥二線治療尿路上皮癌的II期臨床顯示ORR為28%，該適應(yīng)癥已經(jīng)獲批FDA批準上市，國內(nèi)目前處于三期臨床階段。
表2Trodelvy®各適應(yīng)癥臨床研究情況
來源：西南證券
三大ADC對決，Trodelvy能否保持優(yōu)勢？
Trodelvy同靶點的主要競爭對手為Dato-DXd。
Dato-DXd是利用第一三共的DXd-ADC專利技術(shù)平臺進行設(shè)計開發(fā)，該平臺采用DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制DXd，活性高，能夠通過“旁觀者效應(yīng)”殺傷附近癌細胞，半衰期短，毒副作用小。連接子具有高穩(wěn)定性，能夠特異性地被腫瘤組織中的酶切割，避免對正常組織的殺傷作用。在今年ASCO大放異彩的Enhertu也是基于該平臺開發(fā)的靶向HER2的ADC藥物。
圖3 Dato-DXd的結(jié)構(gòu)示意圖；Enhertu和Trodelvy®對比
來源：華創(chuàng)證券
2021年12月7日，第一三共在SABCS上披露了Dato-DXd的臨床I期試驗TROPION-PanTumor01 TNBC隊列最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Dato-DXd在標準治療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者中，展現(xiàn)出持續(xù)緩解和疾病控制。
具體的結(jié)果顯示在接受Dato-DXd（6mg/kg[n=42]和8mg/kg[n=2]）治療的44例患者中15例患者達到客觀緩解，ORR為34%。在中位隨訪7.6個月（4-13個月）后，14例患者確認達到完全/部分緩解，由于大多數(shù)患者仍處于緩解狀態(tài)，中位持續(xù)緩解時間尚未達到，疾病控制率為77%。在27例疾病可測量且既往未接受過拓撲異構(gòu)酶I抑制劑-ADC藥物治療的患者亞組中，Dato-DXd組的ORR為52%，中位隨訪時間為8.8個月（4-13個月）后，13例患者確認達到CR/PRs，1例CR/PRs尚待確認，另有9例患者病情穩(wěn)定。該亞組患者的DCR為81%。在安全性方面≥15%患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件，包括：惡心、口腔炎、嘔吐、疲乏、脫發(fā)、粘膜炎癥、便秘、頭疼、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、發(fā)熱、貧血、瘙癢、低鉀血癥、腹瀉和咳嗽。23%的患者發(fā)生了≥3級治療相關(guān)不良事件。未出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病（ILD）病例。
Dato-DXd尚處于臨床階段，不過很快也將成為Trodelvy強有力的競爭對手。
Trodelvy在乳腺癌領(lǐng)域還有另一個強勁的競爭對手：Enhertu。
提到乳腺癌治療就不得不提，在今年的ASCO上大放異彩的Enhertu，阿斯利康/第一三共公布了其重磅ADC 藥物Enhertu的臨床研究數(shù)據(jù)（DESTINY-Breast04），用于治療HER 2低表達的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是一項三期、隨機對照、開放性研究，共入組557例患者，入組患者為HER2低表達不可切除和/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，試驗組為Enhertu治療，對照組為標準治療，主要終點為基于BIRC的HR陽性疾病患者的PFS。
試驗結(jié)果顯示，相較于化療Enhertu將HR+/HR-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的疾病進展或死亡的風險降低了49%(基于BIRC評估的mPFS: Enhertu vs 化療=9.9m：5.1m)。這個結(jié)果明顯高于Trodelvy®的5.5個月。HR+患者在接受Enhertu治療后相較于化療，Enhertu組患者的風險降低了36%，mOS在Enhertu組和化療組分別為23.9m和17.5m。HR-陰性患者（n=58）的研究結(jié)果顯示Enhertu組和化療組mPFS分別為8.5 mvs 2.9m，mOS在Enhertu組和化療組分別為18.2m vs 8.3m。Enhertu也成為首 個在Her2-low的人群中做出生存優(yōu)勢的HER2靶向治療，這有望重新定義Her2-low 乳腺癌治療，Her2-low人群占到乳腺癌患者的55%，目前化療是在激素治療后進展的唯一選擇，Enhertu有望成為其新的選擇。
圖4 DESTINY-Breast04臨床試驗結(jié)果
來源：國泰君安
Trop2 ADC療法，中國企業(yè)布局最為積極
Trop2靶點全球一共有22個在研目，其中16個Trop2 ADC項目，中國企業(yè)在該領(lǐng)域最為積極，主導(dǎo)或者參與了12個項目。國內(nèi)還處于臨床階段的共有6個項目，上市公司布局Trop2 ADC的有科倫、百奧泰、君實生物、復(fù)旦張江等。
SKB264為科倫博泰擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑組合而成的抗體-偶聯(lián)藥物。2022年4月12日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰開發(fā)的創(chuàng)新藥物SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(PD-L1單抗)一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者獲準進入II期臨床階段。
表3國內(nèi)處于臨床階段的Trop2 ADC項目
（截至2022.5.16）
來源：西南證券和公司官網(wǎng)
總之，在中國轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者有大量未滿足的需求，亟待更好的治療選擇以延長患者的生命，拓達維®在中國獲批也必將使更多的乳腺癌患者受益，激勵其他布局企業(yè)加緊研發(fā)以追趕云頂新耀的腳步，中國藥企在ADC藥物上的布局廣泛而有深度，相信在不久的將來首 款國產(chǎn)Trop2 ADC藥物也將會獲批上市。
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