細(xì)胞凋亡是一種消滅不需要或異常細(xì)胞的重要程序性死亡方式，而抵抗細(xì)胞凋亡是癌癥的經(jīng)典標(biāo)志之一。細(xì)胞凋亡抑制因子(IAP)家族是新發(fā)現(xiàn)的一類在結(jié)構(gòu)上具有同源性的細(xì)胞凋亡抑制蛋白，是一類高度保守的獨立于 Bcl-2 家族的內(nèi)源性抑凋亡基因家族表達(dá)產(chǎn)物，通過與末端效應(yīng)器caspase-3,7結(jié)合和干擾caspase-9的活性抑制凋亡。
自1993年科學(xué)家在桿狀病毒中首次發(fā)現(xiàn)IAP蛋白，目前已有8種IAPs蛋白家族成員被發(fā)現(xiàn)，即NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin。cIAP1、cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成員，其中XIAP可以結(jié)合caspase-3、caspase-7、caspase-9等關(guān)鍵促凋亡節(jié)點，其他IAP家族蛋白成員則通過調(diào)控NF-κB信號通路中的某些關(guān)鍵蛋白的泛素化狀態(tài)，實現(xiàn)對整個凋亡通路的調(diào)控。
近年來，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤中發(fā)生IAP失調(diào)，如肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤，且IAP蛋白的高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移。目前，IAP抑制劑已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要方向，但至今還沒有以IAP靶點的藥物獲批上市。
IAP抑制劑可分為SMAC模擬物和非肽類小分子兩類，其中SMAC模擬物可依據(jù)結(jié)合位點的數(shù)目分為單體和二聚體抑制劑，單體抑制劑（如LCL161、AT-406）能與XIAP、cIAP1、cIAP2結(jié)合，激活Caspase-9活性，解除IAP對Caspase的抑制作用；二聚體抑制劑（如APG-1387）可激活Caspase-3/7/9的活性，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的。2020年Blood 雜志上發(fā)表的一篇論文指出，包括birinapant、LCL-161在內(nèi)的SMAC模擬物可作為CAR-T細(xì)胞殺傷能力增強(qiáng)劑。
目前，在研IAP抑制劑多處于臨床早期，其中xevinapant進(jìn)展最快，目前正在處于關(guān)鍵3期臨床研究TrilynX中，評估其聯(lián)合含鉑化療和標(biāo)準(zhǔn)分割調(diào)強(qiáng)放療，用于既往未經(jīng)治療的高危局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（LA SCCHN）患者的療效和安全性。xevinapant是一種潛在"first-in-class"強(qiáng)效、口服IAP拮抗劑，曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定，聯(lián)合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療、含鉑化療和標(biāo)準(zhǔn)分割調(diào)強(qiáng)放療，用于既往未經(jīng)治療的LA SCCHN確診患者。已公布的2期臨床試驗結(jié)果顯示，xevinapant與放化療聯(lián)用，治療18個月后54.2%的患者獲得腫瘤局部控制，比對照組提高了約20個百分點,達(dá)到試驗主要終點。2021年3月，德國默克與Debiopharm達(dá)成一項全球性許可協(xié)議，獲得該藥在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和推廣權(quán)益，交易價值近9億歐元（11億美元）。
我國亞盛醫(yī)藥、正大天晴也積極布局IAP抑制劑領(lǐng)域。其中亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的APG-1387是我國首 個進(jìn)入臨床試驗階段的IAP抑制劑，主要通過模擬內(nèi)源性 SMAC分子降解IAPs來誘導(dǎo)和加速細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。一系列體內(nèi)外研究表明，APG-1387單用以及與化療藥物或靶向治療聯(lián)用，能夠有效抑制不同的異種移植瘤模型的腫瘤細(xì)胞生長。此外，APG-1387還被開發(fā)用以治療乙肝。研究發(fā)現(xiàn)，單劑量每周注射一次發(fā)現(xiàn) APG-1387能有效清除持續(xù)存在HBV動物體內(nèi)的 HBsAg 和病毒 DNA。該藥能降解肝 臟 cIAPs，使HBV感染的肝細(xì)胞對免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷敏感，從而促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的DNA和抗原的清除。而且，在動物實驗中，APG-1387與Birinapant 相比，顯示出更好的療效和安全性。
整體來看，IAP抑制劑與化療、放療及免疫療法聯(lián)用是臨床研究的重要探索方向，期待未來IAP抑制劑可以成為人類抗?fàn)幖膊〉男挛淦鳌?nbsp;
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