政策紅利下兒藥風(fēng)口已至，多家藥企已蓄勢待發(fā)。

       9月17日，國家醫(yī)保局正式公布《2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》，共343種藥品正式通過形式審查。此次的初審名單中，有11款兒童用藥，在劑型上以口服溶液、顆粒劑、吸入劑為主；亞類上看，則以抗癲癇藥、免疫抑制劑、厭食癥用藥等為主。

       數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)現(xiàn)有的3500多個藥品制劑品種中，兒童專用藥品種只有60多種，比例只占1.7%，兒童專用藥品種十分短缺，因此加強兒童藥研發(fā)迫在眉睫。自2011年8月至今，國家已陸續(xù)出臺超30項涉及兒童藥研發(fā)的政策，并印發(fā)有三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品的清單，國家醫(yī)保也對兒童藥給予了大量政策傾斜。

       不難看出，隨著近年來政策紅利的不斷助推，兒童用藥市場已風(fēng)口已至。

       全球千億美元市場，但供需矛盾明顯

       根據(jù)聯(lián)合國《兒童權(quán)利公約》，兒童是指18歲以下的任何人。而在我國，兒童則通常是指0~14歲的人群。據(jù)統(tǒng)計，在2021年全球0~14歲人群共19.85億人，占全球總?cè)丝诒壤秊?5.33%。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，兒童用藥占全球藥品總額的7%左右，全球兒童藥市場規(guī)模超千億美元。

       但目前市面上，仍存在明顯的兒童藥供需矛盾。就我國來看，目前臨床兒童用藥規(guī)格仍是在成人規(guī)格劑量上分劑量使用，“用藥靠掰、劑量靠猜”是常事。在這樣的背景下，我國兒童用藥不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，有研究顯示，兒童不合理用藥人數(shù)占用藥總?cè)藬?shù)的比例約為12%~33%。兒童不是成人的縮小版，不能簡單地將成人藥通過減量等方式用于兒童，開發(fā)兒童專用藥至關(guān)重要。

       此外，在國內(nèi)，還存在兒童藥品種少、劑型少、規(guī)格少、特藥少的“四少”局面。公開數(shù)據(jù)，截至2022年5月我國獲得批文的產(chǎn)品數(shù)約1.84萬個，其中兒童藥約930個，僅占比5%。我國兒童藥以顆粒劑、片劑、口服溶液為主，刻痕片、吸入劑、咀嚼劑、貼劑等更適合兒童用劑型缺乏。不同體重的兒童用藥劑量應(yīng)該不同，但我國超過90%的兒童藥產(chǎn)品只有1個規(guī)格。另外，我國兒童以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、抗感染用藥等普藥為主，腫瘤疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等特藥較少。

       而造成這樣“四少”局面的背后，是兒童臨床研究的難度頗大。兒童藥要獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，就需要在相應(yīng)年齡段開展研究，獲得研究數(shù)據(jù)支持。但是，相對于成人，兒童受試者少，且需要針對不同年齡層次開展臨床試驗，設(shè)計復(fù)雜，對療效和安全性的要求高，臨床開發(fā)成本較高。另外，兒童用藥對安全性、原輔料質(zhì)量要求和口感都比成人藥更為嚴(yán)格，再加上兒科用藥生命周期短，適用群體受限，與成人相比市場回報較低，所以“勸退”了很多藥企。

       政策紛紛出臺，兒童藥機會來了

       近年來，兒童用藥的問題日益受到國家關(guān)注。自2011年開始，我國開始明確鼓勵兒童專用藥研發(fā)生產(chǎn)，完善兒童用藥目錄。近年來，兒童藥在審評審批、基藥目錄、醫(yī)保目錄、市場獨占期等方面都得到政策大力支持。

       圖片來源：平安證券研究報告

       從這些我國兒童藥支持政策匯總來看，兒童藥優(yōu)先審評審批加快上市，大幅提升可及性是最明顯的特點。例如：

       2016年，藥審中心發(fā)布了《關(guān)于臨床急需兒童用藥申請優(yōu)先審評審批品種評定基本原則及首批優(yōu)先審評品種的公告》，首批5個兒童用藥注冊申請獲得優(yōu)先審評審批。

       2019年12月1日全國人大通過了新版《藥品管理法》，明確鼓勵兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥予以優(yōu)先審評審批。

       2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》加快上市注冊程序中設(shè)立優(yōu)先審評通道，將兒童用藥品納入優(yōu)先審評審批程序。藥品上市許可申請的審評時限一般為200個工作日，與完整的申報路徑相比，優(yōu)先審評審批程序的審評時限縮短至130個工作日。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，2016至2021年納入優(yōu)先審評的兒童藥產(chǎn)品數(shù)達131個，其中有63個獲批。從納入優(yōu)先審評的兒童藥類別來看，82%為化藥，15%為中藥，3%為生物制品；神經(jīng)系統(tǒng)用藥占比最高，達到20%。

       此外，2020年9月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出真實世界研究在兒童藥物研發(fā)中較常用的五種情形：

       1）批準(zhǔn)用于我國兒童的新活性成分藥品的上市后臨床安全有效性研究

       2）境外已批準(zhǔn)用于成人和兒童、我國已批準(zhǔn)用于成人的藥品，采用數(shù)據(jù)外推策略申報用于我國兒童

       3）我國上市的臨床常用藥品，使用超說明書用藥數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴展至兒童應(yīng)用

       4）罕見病

       5）其他情形

       利用真實世界證據(jù)成為兒童藥研發(fā)的一種策略，打破了傳統(tǒng)兒童臨床試驗存在招募難、入組慢、易脫落等困難，進一步加快兒童藥研發(fā)速度。

       除了在研發(fā)端鼓勵兒童藥研發(fā)外，政策也在支付端逐步進行改進。例如，在2021年11月，《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》公開征求意見，在基藥范圍中首次新增“兒童藥品”目錄。據(jù)悉，在我國2018版基藥目錄中，兒童用藥僅22種，品種豐富空間巨大。數(shù)據(jù)顯示，2018年至2021年，已有約15個被納入優(yōu)先審評的兒童藥上市，有望被納入新版基藥目錄。

       圖片來源：平安證券研究報告

       更值得一提的是，就在不久前，在施行近20年的《藥品管理法實施條例》迎來首次“大修”之際，兒童藥再次作為重要議題被《征求意見稿》提及。除了為兒童藥上市提供優(yōu)先審評審批，《征求意見稿》中還有一個重要細節(jié)：首 個獲批上市的包括品種、劑型和規(guī)格方面創(chuàng)新的兒童新藥，都將擁有最長12個月的市場獨占期，在此期間內(nèi)不再批準(zhǔn)相同品種上市。這無疑來說，對市場釋放出一個積極信號。

       面對仿制藥競爭激烈、開發(fā)新靶點愈發(fā)困難的局面，改良型新藥對藥企來說是一個極具優(yōu)勢的方向。對于兒童用藥，通過改進劑型、口味、用藥方式，是提高安全性、依從性和可及性的關(guān)鍵。據(jù)了解，2022年上半年獲批的12款兒童藥中，有7款都是改良型新藥，主要針對兒童患者依從性差，用藥量與成人存在差異等方面進行開發(fā)。

       圖片來源：平安證券研究報告

       另外，支付端的政策制定也在積極解決“最后一公里”的困境。2022年7月國家衛(wèi)健委《關(guān)于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》，提出遴選兒童用藥時，可不受“一品兩規(guī)”和藥品總品種數(shù)限制。這是國家首次針對單一治療領(lǐng)域取消行政化用藥限制，有望大大緩解兒童藥進院難和處方難的困境。

       當(dāng)然，除我國政策頻出之外，美國FDA也在9月7日發(fā)布了《關(guān)于新藥和生物制品申辦人如何最好地確定其所開產(chǎn)品的適當(dāng)兒科劑量的更新指南草案》，這也是時隔八年，F(xiàn)DA再次更新兒童藥物開發(fā)信息。

       這份25頁的指南草案，根據(jù)2014年的指南版本和公眾反饋意見修訂，擴展了圍繞進行此類研究的倫理考量部分，并增加了關(guān)于藥物－藥物相互作用的部分，并且整體上調(diào)整了原始指南的書寫方式和組織結(jié)構(gòu)，還討論了如何利用先前研究中的疾病和暴露量－效應(yīng)知識來為未來的兒科開發(fā)提供信息。

       結(jié)語

       隨著政策層面不斷給出利好信號，我國多家藥企開始積極布局兒童用藥領(lǐng)域。除了深耕該領(lǐng)域多年的濟川藥業(yè)、長春高新、健民集團、華特達因、一品紅等企業(yè)外，百濟神州、博生吉、天津尚德藥緣等一批創(chuàng)新藥企開啟了新技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)之旅。

       其中，百濟神州近年來在腫瘤藥物的兒童適應(yīng)癥開發(fā)上，收獲頗豐。例如，今年5月，其引進的雙特異性抗體倍利妥（注射用貝林妥歐單抗，Blincyto）新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療成人及兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。2021年12月，國內(nèi)首 個獲批用于神經(jīng)母細胞瘤治療的新型靶向免疫治療藥物凱澤百（達妥昔單抗β注射液，QARZIBA）正式上市供應(yīng)，為我國更多12月齡及以上神經(jīng)母細胞瘤患兒帶來治療新選擇。

       博生吉自主研發(fā)的B7-H3靶向的嵌合抗原受體T細胞注射液（TAA06注射液），已于2022年7月4日獲得CDE的臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療復(fù)發(fā)/難治神經(jīng)母細胞瘤。這不僅是博生吉首 款用于治療實體瘤的CAR-T產(chǎn)品，也是全球首 個獲得藥監(jiān)部門受理的B7-H3靶向的CAR-T細胞產(chǎn)品，為全球患兒帶來全新治療方式。

       天津尚德藥緣開發(fā)的多靶點小分子免疫調(diào)節(jié)劑ACT001獲得了FDA授予兒童罕見病資格（RPDD），用于治療H3K27突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤。這也是首 個獲得美國RPDD資格的中國原創(chuàng)新藥。2017年和2018年，F(xiàn)DA和歐盟已分別授予ACT001用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的孤兒藥資格。

       讓我們期待更多兒童用藥能面世，為全球患兒帶來更多治療方式，打破現(xiàn)有市場困境。

       參考資料：

       1.平安證券，政策支持下，兒童專用藥步入發(fā)展快速路