有一種殘忍的游戲叫做俄羅斯輪 盤賭。

       它的玩法很簡(jiǎn)單，只需要一把左 輪手 槍，然后在手 槍的六個(gè)彈槽中裝入一顆或多顆子 彈，任意旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)輪后，賭徒們將對(duì)準(zhǔn)自己的頭扣動(dòng)扳 機(jī)。

       賭局結(jié)束，有倒霉蛋被“爆頭”撒手人寰，也有幸運(yùn)兒會(huì)賺得盆滿缽滿。

       這種危險(xiǎn)又誘人的游戲，在現(xiàn)實(shí)生活中并不多見(jiàn)，但在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域卻是屢見(jiàn)不鮮，因?yàn)閯?chuàng)新藥研發(fā)本就是一場(chǎng)運(yùn)氣和實(shí)力的雙重較量。

       這不，在CD73靶點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，一場(chǎng)俄羅斯賭盤游戲已然開(kāi)啟。

       作為腫瘤微環(huán)境的重要開(kāi)關(guān)之一，CD73能夠調(diào)控ATP-腺苷通路，恢復(fù)免疫細(xì)胞的免疫能力。也正因此，海外藥企紛紛站上CD73的賭桌。

       不過(guò)，既然是賭，總有輸贏。隨著這些藥企的臨床逐漸推進(jìn)，臨床數(shù)據(jù)將直接左右他們能否進(jìn)入下一輪關(guān)卡。

       回到國(guó)內(nèi)，包括天境生物、康方生物、普米斯在內(nèi)的多個(gè)玩家，也通過(guò)改良式創(chuàng)新的方式下注CD73賭局。

       那么，在CD73賭桌上，誰(shuí)會(huì)成為幸運(yùn)兒呢？

       / 01 /

       被寄予厚望的腫瘤微環(huán)境“遙控器”

       雖然尚未成藥，但醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)為，阻斷CD73通路是一種合乎邏輯的抗癌治療策略。

       這要從其機(jī)制說(shuō)起。在人體內(nèi)，CD73很重要的一個(gè)作用，是催化AMP（單磷酸腺苷）生成ADO（腺苷）。而ADO又會(huì)和腺苷受體A2A和A2B結(jié)合，抑制CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的活性。

       狡猾的腫瘤細(xì)胞正是利用了這一特點(diǎn)，上調(diào)自身CD73表達(dá)，增加腺苷的生成，來(lái)增強(qiáng)免疫逃逸。

       因此，抑制CD73酶活性以減少腺苷生成，看上去是一個(gè)增強(qiáng)免疫細(xì)胞免疫反應(yīng)可行方法。

       雖然因?yàn)椴焕陌薪Y(jié)合位點(diǎn)等原因，CD73抗體單藥表現(xiàn)出較弱的臨床活性，卻沒(méi)有妨礙藥企的研發(fā)熱情。

       原因在于，CD73與許多其它蛋白質(zhì)一起在腫瘤微環(huán)境中過(guò)度表達(dá)，并且 CD73 抑制劑與靶向這些蛋白質(zhì)的抗腫瘤劑的組合，可能是協(xié)同作用的。例如，CD73便有可能是PD-1的黃金搭檔。

       PD-1開(kāi)啟了免疫治療的新時(shí)代，這是人盡皆知的故事。但硬幣的另一面是，PD-1單藥響應(yīng)率較低，大約只有20%的患者適用。因此，從TIGIT到LAG-3，尋找PD-1黃金搭檔，提高免疫治療響應(yīng)率的工作從未停止。

       在這一背景下，CD73抑制劑的研發(fā)熱情空前高漲。包括百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)、阿斯利康、吉利德在內(nèi)的不少大藥企，其管線中都有著CD73抑制劑的身影。

       其中，“帶頭大哥”非阿斯利康莫屬。在2021年ESMO大會(huì)上，阿斯利康CD73的2 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于NSCLC患者而言PD-L1單藥客觀緩解率18%，而CD73單抗Oleclumab聯(lián)合PD-L1單抗客觀緩解率30%。

       在聯(lián)合療法效果實(shí)現(xiàn)翻倍的情況下，CD73+PD-L1安全性與PD-L1單藥相似，這無(wú)疑給了CD73研發(fā)企業(yè)們更大信心。也正是憑借這一數(shù)據(jù)，阿斯利康在今年推進(jìn)CD73單抗的三期臨床研究工作。

       某種程度上來(lái)說(shuō)，也是這些帶頭大哥們進(jìn)展順利，進(jìn)一步推動(dòng)了CD73抑制劑的研發(fā)熱潮。

       / 02 /

       帶頭大哥還未完全上岸

       不過(guò)，火熱歸火熱，CD73抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀是：革命尚未成功，同志還需努力。

       進(jìn)行CD73抑制劑研發(fā)的國(guó)際大藥企，不少都吃了癟，不是暫停臨床試驗(yàn)就是調(diào)轉(zhuǎn)臨床研究方向。

       比如說(shuō)藝高人膽大的吉利德，此前開(kāi)展了CD73/TGF-β雙抗的研發(fā)。但目前，吉利德已經(jīng)停止CD73/TGF-β雙抗臨床，轉(zhuǎn)向CD73小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)。

       碰壁的還有百時(shí)美施貴寶。2021年一季度，百時(shí)美施貴寶將CD73單抗BMS-986179從臨床活躍管線中移除。

       大藥廠們接連調(diào)整方向也不奇怪，新藥研發(fā)總是充滿不確定性，療效或安全性往往是問(wèn)題所在，CD73抑制劑也是如此。

       療效方面，正如上文所說(shuō)，由于不利的靶結(jié)合位點(diǎn)和酶抑制機(jī)制等眾多原因?qū)е拢珻D73抑制劑要想做出效果需要兩把刷子；與此同時(shí)，CD73在各種組織中的多種細(xì)胞類型上普遍表達(dá)，因此還要平衡毒副作用問(wèn)題。

       百時(shí)美施貴寶終止研發(fā)的原因，便是因?yàn)闆](méi)有找到平衡之道。其CD73單抗BMS-986179在單藥存在毒副作用較大的情況下，調(diào)整臨床策略轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法。但聯(lián)合療法也沒(méi)能解決這一問(wèn)題，不得不放棄賭局。

       時(shí)至今日，即便是CD73抗體藥物研發(fā)帶頭大哥阿斯利康也未上岸。

       雖然公司此前公布的2期臨床數(shù)據(jù)驚艷，但阿斯利康在今年8月公布的一項(xiàng)名為HUDSON的傘式臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其CD73抑制劑似乎遭遇挑戰(zhàn)。

       這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了阿斯利康的PD-L1與幾種不同藥物聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的效果，其中包括CD73與PD-L1的聯(lián)合療法。

       結(jié)果顯示，CD73聯(lián)用PD-L1沒(méi)能對(duì)接受PD-L1治療并出現(xiàn)進(jìn)展的患者，展現(xiàn)更好的療效優(yōu)勢(shì)。

       雖然在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)并非“金標(biāo)準(zhǔn)”的大樣本隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，并不能因此就給其CD73抑制劑判“死刑”，但其背后透露出來(lái)的危險(xiǎn)信號(hào)仍然值得關(guān)注。

       / 03 /

       國(guó)內(nèi)玩家誰(shuí)能彎道超車？

       未來(lái)，任何一家企業(yè)在CD73研發(fā)領(lǐng)域遭遇失敗，我們都不用感到奇怪。

       一方面，這一信號(hào)通路機(jī)制仍然不夠明確。雖然抑制CD73能夠抑制大部分腫瘤的生長(zhǎng)，但對(duì)另一些癌癥來(lái)說(shuō)可能并非如此。一些研究已經(jīng)表明，高 CD73 表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)，甚至高CD73表達(dá)與胃癌或直腸腺癌患者的良好預(yù)后相關(guān)。

       另一方面，藥企們研發(fā)的分子也可能存在Bug。例如，阿斯利康的CD73單抗存在一個(gè)明顯的問(wèn)題：“鉤子效應(yīng)”。鉤子效應(yīng)指的是：

       藥物會(huì)在某個(gè)濃度下達(dá)到最大效果，后續(xù)藥量繼續(xù)增高藥效反而會(huì)下跌。這是因?yàn)榘⑺估礐D73單抗Oleclumab的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)所導(dǎo)致。

       CD73單抗研發(fā)對(duì)于抗體抗原的比例要求極為苛刻，一旦抗原抗體比例不合適，便會(huì)產(chǎn)生鉤子效應(yīng)。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這是挑戰(zhàn)，但也是機(jī)會(huì)。目前，國(guó)內(nèi)藥企也在不斷朝著改進(jìn)方向前進(jìn)。

       例如天境生物、普米斯生物都采用了差異化的CD73結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)避免“鉤子效應(yīng)”。

       拿天境生物來(lái)說(shuō)，其CD73單抗與CD73二聚體的C端結(jié)構(gòu)域單價(jià)結(jié)合，從而完全抑制CD73的酶活性，不引起鉤子效應(yīng)。

       還有藥企希望通過(guò)開(kāi)發(fā)雙抗的方式解決這一問(wèn)題。例如，康方生物研發(fā)了PD-1/CD73雙抗，這種結(jié)構(gòu)既能夠完全抑制CD73的酶活性，又能阻斷PD-1介導(dǎo)的免疫細(xì)胞抑制，起到一箭雙雕的作用。

       無(wú)論國(guó)內(nèi)藥企對(duì)CD73抑制劑的改進(jìn)結(jié)果如何，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的進(jìn)步都是肉眼可見(jiàn)的。

       在這個(gè)過(guò)程中，藥企們可能會(huì)失敗。隨著國(guó)內(nèi)藥企持續(xù)推進(jìn)CD73抑制劑的研發(fā)，也必不可免接受后期臨床數(shù)據(jù)的考驗(yàn)。

       但不管怎么說(shuō)，受挫是藥企的必經(jīng)之路。也只有經(jīng)過(guò)淬火歷練，中國(guó)創(chuàng)新藥企才能成為真正具備創(chuàng)新能力的創(chuàng)新藥企。