信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，很高興看到高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg & 80mg 膠囊）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療且放 射性碘難治（如果放 射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌（TC）成人和12歲及以上兒童患者。

       塞普替尼由禮來制藥研發(fā)。2022年3月，信達生物與禮來制藥進一步深化腫瘤領域的戰(zhàn)略合作，其中包括信達生物從禮來獲得塞普替尼在中國的獨家商業(yè)化權利，全權負責塞普替尼的定價、 進口、 營銷、分銷和銷售推廣。信達生物將利用其大癌種領域豐富的產(chǎn)品管線，成熟完備的腫瘤商業(yè)化平臺能力以及在全國各級醫(yī)院和藥店的廣泛商業(yè)覆蓋優(yōu)勢，旨在為中國的癌癥患者提供具有強大組合協(xié)同效應的綜合解決方案。

       塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，于2020年5月獲得美國FDA批準，成為全球首 個獲批的高選擇性RET抑制劑^[1]。2021年11月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）受理了塞普替尼的上市申請，該申請被納入優(yōu)先審評審批程序，加速了塞普替尼的獲批進程。此次在中國獲批是基于全球研究LIBRETTO-001的數(shù)據(jù)和LIBRETTO-321研究中國人群數(shù)據(jù)。

       LIBRETTO-001研究 , 是一項評估塞普替尼治療RET驅動型癌癥患者的最大規(guī)模的全球I/II期臨床試驗。研究終點主要的療效考量是確認的客觀緩解率（ORR）和中位緩解持續(xù)時間（DoR）。 NSCLC人群最新研究結果已在2022年歐洲肺癌大會（ELCC）上發(fā)表^[2]，而甲狀腺癌人群最新研究結果已在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上發(fā)表^[3]。

       研究結果顯示，對于RET融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者、RET突變型的晚期或轉移性MTC患者、RET融合陽性的晚期或轉移性TC患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數(shù)據(jù)。

       NSCLC患者中，IRC評估的ORR為84.1%（95%CI：73,92），中位DoR為 20.2個月（95% CI：13，NE），中位PFS為22個月（95% CI：14，NE）。在247例經(jīng)治患者中，ORR為61.1%（95% CI：55，67） ，中位DoR為28.6個月（95% CI：20，NE），中位PFS為24.9個月（95% CI：19，NE）^[2]。

       在未接受過卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期MTC患者中，IRC評估的ORR為81% （95% CI：74，87），隨訪2年左右，中位DoR和中位PFS均未達到; 在既往接受過卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期MTC患者中，ORR為73.5% （95% CI：66，80) ，中位DoR未達到，中位PFS為34個月（95% CI：26, NE）^[3]。

       在12例初治RET融合陽性的晚期TC患者中，IRC評估的ORR為92%（95%CI：62,100），中位DoR未達到 （95% CI: 15, NE），1年PFS率為100%（95% CI: 100, 100）^[3],[4]； 22例既往接受過系統(tǒng)性治療的RET融合陽性的晚期TC患者，ORR為77%（95% CI：55, 92)，中位DoR 為18個月（95% CI：10，NE），1年PFS率為69%（95% CI: 43, 85）^[4]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分不良反應（AE）為低級別，可控制并且可逆，僅3-4% 的患者因治療相關的AE停藥[2-4]。

       LIBRETTO-321研究^[5],[6]是一項旨在評估塞普替尼用于中國RET變異晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標簽、多中心、Ⅱ期臨床試驗，共入組77例RET基因變異晚期實體瘤中國患者，包括47例RET融合陽性晚期NSCLC患者，29例RET突變晚期MTC患者和1例RET融合陽性晚期TC患者。該研究全文已分別于2022年7月^[5]（NSCLC部分）和8月^[6]（MTC/TC部分）發(fā)表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。

       研究結果顯示，中國數(shù)據(jù)與LIBRETTO-001全球數(shù)據(jù)具有高度一致性，驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

       在26例納入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC評估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者（8例）ORR為87.5%（95%CI：47.3-99.7），經(jīng)治患者（18例）ORR為61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位隨訪9.7個月時仍持續(xù)緩解^[5]。

       在26例納入PAS的MTC患者中，IRC評估的ORR為57.7%（95%CI：36.9-76.6），初治患者（17例）ORR為58.8%（95%CI：32.9-81.6）；經(jīng)治患者（9例）ORR為55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位隨訪 8.7 個月后持續(xù)緩解^[6]。

       對于入組的1例RET 融合陽性的晚期TC初治患者已接受 23.4 周的治療，并在第 8 周達到了確認的部分緩解（PR），IRC 確定最大腫瘤負荷縮小43%，并且緩解仍在持續(xù)^[6]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分AE為低級別，可控制并且可逆，僅3.9%的患者因治療相關的AE停藥^[5],[6]。

       上海交通大學附屬胸科醫(yī)院陸舜教授表示："RET是NSCLC的罕見靶點，但罕見靶點并不‘罕見'，在我國NSCLC患者基數(shù)龐大的背景下，這部分患者存在一定的絕 對數(shù)量，其生存狀態(tài)同樣值得關注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期臨床研究中，治療RET融合陽性NSCLC患者療效突出，中位PFS達到2年左右^[2]。LIBRETTO-321研究證實塞普替尼可顯著改善中國晚期RET融合陽性NSCLC患者的生存，包括難治性腦轉移患者，在使用塞普替尼治療時均出現(xiàn)具有臨床意義的緩解^[5]。它的獲批為我國RET融合陽性NSCLC患者帶來全新治療選擇，將極大惠及中國患者。"

       吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授表示："目前全球RET融合在NSCLC患者中發(fā)病率為1-2%，中國RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%^[7],[8]。長期以來，RET融合陽性的晚期NSCLC缺乏療效滿意的治療手段。近年來，RET抑制劑的問世，開啟了針對此類患者的精準治療時代。通過LIBRETTO-321研究可以看到，塞普替尼在中國人群中經(jīng)治和初治患者的ORR表現(xiàn)可圈可點；另外，該藥在臨床前模型中已證實在腦部有抗腫瘤活性^[5]。我們相信，塞普替尼在中國獲批將為中國RET融合陽性NSCLC患者帶來更多生存獲益。"

       天津市人民醫(yī)院高明教授表示："RET基因改變是甲狀腺癌的重要驅動基因，多見于MTC^[9]。塞普替尼對RET靶點具有高選擇性。全球研究LIBRETTO-001的大樣本數(shù)據(jù)證實，塞普替尼對于RET突變的晚期MTC和RET融合陽性的晚期TC具有臨床意義的高緩解率，同時還具有持久的效果^[3],[4]。此外，LIBRETTO-321研究顯示中國人群結果和全球數(shù)據(jù)高度一致，進一步驗證了塞普替尼的療效和安全性。它的獲批上市，對于廣大甲狀腺癌患者來說，無疑又是一場‘及時雨'，又是可以改變治療結局的里程碑，未來將有更多中國甲狀腺癌患者從中獲益。"

       信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示："塞普替尼是全球首 款獲批的RET抑制劑，我們很高興看到其在臨床研究中展現(xiàn)出的強效持續(xù)緩解兼具良好耐受性。本次在中國大陸獲批標志著國內(nèi)精準醫(yī)療的又一里程碑，將為國內(nèi)RET融合陽性癌癥患者帶來國際品質的新治療選擇。對于信達，小分子TKI產(chǎn)品管線也新添一款高價值的商業(yè)化產(chǎn)品，協(xié)同價值進一步提升。我們將和禮來通力合作，加速產(chǎn)品上市，一如既往秉承開發(fā)出老百姓用得起的高質量生物藥的初心，為更多的中國癌癥患者帶來新希望。"

       關于RET驅動的癌癥

       RET基因變異包括融合和突變，導致RET信號過度活躍而使得細胞生長不受控制，致使腫瘤發(fā)生。RET融合作為驅動基因，見于約2％的NSCLC^[10]，10-20％的非髓樣甲狀腺癌（如乳頭狀、Hurthle細胞、未分化和低分化甲狀腺癌）^[11]。RET突變發(fā)生于60％散發(fā)性MTC 、90％家族性MTC^[12]。RET融合陽性腫瘤和RET突變MTC的增殖和存活主要依賴于這種單一的激酶變異通路。這種依賴性，通常稱為"癌基因成癮性"，此類腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET變異很大程度上與其它致癌驅動因素互斥。

       關于非小細胞肺癌（NSCLC）

       肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%^[13]。根據(jù)組織病理學特點不同，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%^[13]。在我國RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%，患者數(shù)每年新增超過1萬^[8]。高達50%的RET融合陽性的非小細胞肺癌患者中存在腦轉移的情況^[14]。

       關于甲狀腺癌（TC）

       甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其組織學類型包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC），未分化甲狀腺癌（ATC）和來源于濾泡旁C細胞的髓樣癌（MTC）。研究顯示，中國人群RET融合甲狀腺癌（TC）的陽性率約為6.03%，每年新發(fā)人數(shù)約3484人^[15]；RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發(fā)性和家族遺傳性，陽性率分別為42%和88.8%，每年新發(fā)人數(shù)約1795人^[16]。

       關于塞普替尼

       塞普替尼（selpercatinib）是一種同類首 創(chuàng)，高選擇性和抑制活性的小分子RET抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性，可抑制多種RET變異。塞普替尼是全球首 款獲批的高選擇性RET抑制劑，通過抑制異常 RET 激酶的活性而發(fā)揮作用。塞普替尼已先后獲得美國 FDA 三項突破性療法認證和優(yōu)先審評審批資格，并于 2020 年 5 月 經(jīng)美國 FDA 批準上市（美國商品名 Retevmo）^[1]，用于治療轉染重排基因（RET）融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療和放 射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。2022年9月，F(xiàn)DA批準塞普替尼作為首 個且唯一RET抑制劑，不限癌種用于RET基因融合的晚期或轉移性實體瘤成人患者，同時常規(guī)批準該藥用于RET融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。      

       參考文獻

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