近幾個月來，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）領(lǐng)域捷報頻傳，多款新藥取得新進展：
■ 9月29日，美國FDA批準Amylyx公司的AMX0035治療ALS，商品名為Relyvrio。
■ 7月，渤健宣布FDA已受理在研藥物Tofersen用于超氧化物歧化酶1 (SOD1) ALS的新藥申請 (NDA)，同時授予該申請優(yōu)先審查，PDUFA日期為 2023年1月25日。
■ 6月13日，加拿大衛(wèi)生部有條件批準Amylyx公司的AMX0035治療ALS，商品名為Albrioza。
■ 5月，Denali Therapeutics公司宣布其合作伙伴賽諾菲已經(jīng)開始2期臨床試驗，檢驗SAR443820（DNL788）治療ALS的療效和安全性。SAR443820是一款中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性RIPK1小分子抑制劑。
關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化癥及其治療藥物
肌萎縮側(cè)索硬化癥癥（ALS），俗稱"漸凍人癥"，是一種主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進行性發(fā)展的骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現(xiàn)。據(jù)估計，ALS全球發(fā)病率約為十萬分之二。ALS一般會在中老年時期發(fā)病，生存期通常在3到5年。由于死亡率較高，ALS被列入五大絕癥之一。
目前，ALS發(fā)病病因尚不明確，可能涉及遺傳和環(huán)境因素。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已批準多款A(yù)LS藥物（詳見下表），但這些藥物僅能延緩ALS病情進展，無法徹底治愈ALS。
除了Relyvrio，另外五款A(yù)LS藥物的活性成分僅圍繞依達拉奉和利魯唑兩款藥物，其中利魯唑被認為通過降低谷氨酸水平來減少運動神經(jīng)元的損傷（谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)細胞和運動神經(jīng)元之間傳遞信息）。依達拉奉是一種自由基清除劑，被認為能夠緩解氧化應(yīng)激的影響，而這可能是ALS發(fā)病和病情發(fā)展的關(guān)鍵因素。依達拉奉的抗氧化作用被認為能夠為神經(jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)保護性支持，潛在延緩疾病發(fā)展或限制額外傷害。
Relyvrio的活性成分為苯丁酸鈉（PB）和牛磺酸二醇（TURSO），其中PB是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），防止因UPR導(dǎo)致的細胞死亡。TURSO是一種Bax抑制劑，旨在通過凋亡減少細胞死亡。PB和TURSO在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。
ALS在研藥物多樣化，Tofersen已報產(chǎn)
此外，目前全球還有多款在研ALS藥物，其中Tofersen正在美國接受優(yōu)先審查。值得一提的是，在研ALS藥物類型愈發(fā)多樣，涉及復(fù)方制劑、單抗、基因療法和反義寡核苷酸藥物等。
● Tofersen是一款反義寡核苷酸藥物，能夠與編碼SOD1 的 mRNA結(jié)合，被核糖核酸酶 RNase-H降解，從而減少突變SOD1蛋白的生成。
● arimoclomol是一種小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑，可增加熱休克蛋白(HSPs)的產(chǎn)生。熱休克蛋白 (HSPs)可以挽救有缺陷的折疊蛋白，清掃蛋白質(zhì)聚集和改善溶酶體的功能。Arimoclomol以口服形式給藥，可透過血腦屏障，曾被FDA授予治療尼曼匹克并C型（NPC)、散發(fā)性包涵體肌炎（sIBM)和ALS的快速通道資格和孤兒藥資格。
● Verdiperstat（BHV3241）是Biohaven公司于2018年9月從阿斯利康引進的一款在研口服髓過氧化物酶（MPO）抑制劑。據(jù)推測，verdiperstat的作用機制包括減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，以及對抗由病理性小膠質(zhì)細胞激活引起的細胞死亡。
● masitinib是一種新型口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制有限數(shù)量的激酶靶向肥大細胞和巨噬細胞。基于其獨特的作用機制，masitinib具有開發(fā)用于腫瘤、炎癥性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的潛力。2015年，該藥被FDA授予治療ALS的孤兒藥資格。已有證據(jù)表明，masitinib與利魯唑聯(lián)用能夠有效減緩漸凍癥疾病進展。
● CNM-Au8是一種具有催化活性的納米金治療劑，可驅(qū)動大腦中關(guān)鍵的細胞能量生產(chǎn)，進而通過增加神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞對疾病相關(guān)應(yīng)激源的恢復(fù)能力，實現(xiàn)神經(jīng)保護和髓鞘修復(fù)。CNM-Au8可穿過血腦屏障，與其它方法制造的合成金化合物或納米顆粒相關(guān)毒 性無關(guān)。臨床前研究表明，CNM-Au8 能夠保護運動神經(jīng)元免受嚴重損傷和死亡。
● pridopidine是一款S1R激動劑，同時也是一款多巴胺D2受體拮抗劑，具有增強神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性等作用。
● SAR443820是一種新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性小分子RIPK1抑制劑，具有穿越血腦屏障的潛力，曾被FDA授予治療ALS的快速通道資格。目前，該藥由Denali與賽諾菲合作開發(fā)，用于治療ALS、多發(fā)性硬化癥（MS）以及阿爾茨海默病（AD）。RIPK1是腫瘤壞死因子受體通路中的關(guān)鍵信號蛋白，是炎癥和細胞死亡的調(diào)節(jié)因子，大腦中RIPK1活性的增加會引起神經(jīng)炎癥和細胞壞死，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。在健康志愿者中進行的1期臨床試驗中，SAR443820在耐受性良好的劑量下，表現(xiàn)出與靶點的強力相互作用。
● AT-1501是一款單克隆抗體，通過阻斷CD40配體介導(dǎo)的信號通路，改善肌肉功能并延緩疾病進展。1期試驗結(jié)果證實該藥具有浪花的安全性和耐受性。
● WVE-004是C9orf72的鳥嘌呤核苷酸交換抑制劑，C9ORF72基因內(nèi)含子中的六核苷酸重復(fù)擴增是ALS最常見的遺傳學(xué)病因。臨床前研究證明WVE-004能夠強力而持久地敲減脊髓和大腦皮層中包含重復(fù)的轉(zhuǎn)錄物，以及脊髓中超過90%的DPR和皮層中至少80%的DPR。
● APB-102是一種基因療法，由下一代重組腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼和微核糖核酸（miRNA）載體組成，旨在減緩或逆轉(zhuǎn)SOD1 ALS的進展。臨床前概念性研究已經(jīng)證明APB-102可抑制突變SOD1基因活性。今年7月，該藥被FDA授予治療SOD1 ALS的快速通道資格認定。
● BHV-0223是一種新型的口服消解片（ODT），主要成分為谷氨酸調(diào)節(jié)劑利魯唑，其目的是超越當前利魯唑療法的局限性。
總結(jié)
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）作為一種罕見病，今年迎來了里程碑式進展。AMX0035作為FDA批準的第三種ALS新藥，有望為ALS患者帶來新選擇。而且，渤健的Tofersen 也已遞交監(jiān)管申請，多款不同作用機制的ALS新藥進入臨床后期，預(yù)計不遠的將來ALS患者將迎來更多新選擇。
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