歐洲藥品管理局人用藥品管理委員會(huì) (CHMP) 建議給予勃林格殷格翰新藥spesolimab作為治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病 (GPP) 發(fā)作的同類(lèi)首 創(chuàng)治療藥物有條件的上市許可。Spesolimab已在美國(guó)和日本以商品名SPEVIGO®上市銷(xiāo)售，是一種新型選擇性抗體，可阻斷白介素 36 受體 (IL-36R) 的激活，白細(xì)胞介素 36 受體 (IL-36R) 是一種免疫系統(tǒng)內(nèi)的信號(hào)通路，被證明與GPP的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

       "GPP 發(fā)作是不可預(yù)測(cè)的，通常需要緊急診療，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的、危及生命的并發(fā)癥，如休克和多系統(tǒng)器官衰竭，" 巴黎圣路易斯大學(xué)醫(yī)院皮膚科Hervé Bachelez 博士說(shuō)。"spesolimab獲得積極建議，這將利于我們見(jiàn)證一種全新的和首 個(gè)專(zhuān)門(mén)用于靶向 IL-36 通路的治療方案，而這通路是 GPP 發(fā)病機(jī)制的核心所在。"

       "這一積極建議是對(duì)新的靶向單克隆抗體spesolimab具有能從根本病因上治療 GPP 潛力的認(rèn)可。Spesolimab 的加速研發(fā)突顯了我們致力于為有著未滿(mǎn)足需求的患者更快開(kāi)發(fā)更創(chuàng)新治療方法的承諾，"勃林格殷格翰董事會(huì)成員、人用藥品業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人Carinne Brouillon 說(shuō)道。

       CHMP 對(duì) spesolimab 的積極建議是基于其關(guān)鍵性 EFFISAYIL® 1 II 期臨床研究的結(jié)果。[1]在為期 12 周的研究中， GPP 發(fā)作的患者接受了 spesolimab 或安慰劑治療。在研究開(kāi)始時(shí)，大多數(shù)患者的膿皰密集度很高或非常高，并且影響其生活質(zhì)量。一周后，與安慰劑(6%)治療相比，54%使用spesolimab 治療的患者的皮膚無(wú)可見(jiàn)膿皰。[1]一周后，66% 使用 spesolimab 治療患者和 56% 接受安慰劑治療的患者報(bào)告了不良事件。Spesolimab 組和安慰劑組分別有 17% 和 6% 的患者報(bào)告了感染（第一周時(shí)）。6% 接受 spesolimab 治療的患者報(bào)告了嚴(yán)重的不良事件（第一周）。

       與其他罕見(jiàn)疾病一樣， GPP患者通常會(huì)被誤診，他們的癥狀會(huì)被認(rèn)定為其他形式的銀屑病。最近，全球共識(shí)Delphi專(zhuān)家小組總結(jié)了一項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，將 GPP 的分類(lèi)在表型、遺傳、免疫和組織病理上與尋常型銀屑病/斑塊狀銀屑病進(jìn)行區(qū)隔。在GPP的定義、診斷和治療目標(biāo)上達(dá)成共識(shí)，是改善患者治療的積極進(jìn)展。

       關(guān)于spesolimab

       Spesolimab 是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素 -36 受體 (IL-36R) 的激活。IL-36通路 是免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種信號(hào)通路，已被證明與GPP等多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制病因有關(guān)。[1], [3], [5]

       Spesolimab是首 個(gè)專(zhuān)門(mén)靶向 IL-36 通路治療 GPP發(fā)作的在研療法，已在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中獲得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。目前，Spesolimab還在被開(kāi)發(fā)用于預(yù)防GPP發(fā)作以及治療其他嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病。[8],[9] Spesolimab 在美國(guó)以商品名SPEVIGO® 上市銷(xiāo)售。 除了最近在美國(guó)和日本獲得批準(zhǔn)以及 獲得CHMP 的積極意見(jiàn)外，spesolimab 目前正在全球多個(gè)國(guó)家接受監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)審。 迄今為止，spesolimab用于治療GPP 的發(fā)作已在美國(guó)、中國(guó)大陸和臺(tái)灣地區(qū)獲得突破性治療藥物認(rèn)定，在美國(guó)和中國(guó)獲得優(yōu)先審評(píng)資格，在美國(guó)、韓國(guó)、瑞士和澳大利亞獲得孤兒藥認(rèn)定，在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)被認(rèn)定為罕見(jiàn)病并獲得快速評(píng)審?fù)ǖ馈?021 年 10 月，歐洲藥品管理局已驗(yàn)證spesolimab 用于治療GPP的上市申請(qǐng)，今天的積極意見(jiàn)將為歐洲的 GPP 患者帶來(lái)希望。

       關(guān)于EFFISAYIL®-1臨床研究

       EFFISAYIL® 1 (NCT03782792) 是一項(xiàng)為期 12 周的 II 期臨床研究，入組中至重度 GPP發(fā)作患者（N=53），患者按 2:1的比例隨機(jī)接受 spesolimab 900 mg 單劑靜脈注射或安慰劑治療。[1]

       一周后，接受 spesolimab 治療的患者中有 54%的患者無(wú)可見(jiàn)的膿皰，而安慰劑組為 6%。[1]

       12 周后，5 名患者中有 4 名以上 (84.4%) 無(wú)可見(jiàn)膿皰，皮膚清除/幾乎清除 (81.3%).[10]

       一周后，66%接受 spesolimab 治療的患者和 56% 接受安慰劑治療的患者報(bào)告了不良事件。 Spesolimab 治療組和安慰劑治療組中分別有 17% 和 6% 的患者報(bào)告了感染（在治療第一周）。接受 spesolimab 治療的患者中有6%報(bào)告了嚴(yán)重不良事件（在治療第一周）。[1]

       關(guān)于泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）

       GPP 是一種罕見(jiàn)的、異質(zhì)性的、可危及生命的嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病，臨床上與斑塊狀銀屑病不同。[3], [11] GPP 是由中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）在皮膚中積聚引起的，會(huì)在全身廣泛爆發(fā)疼痛性的無(wú)菌性膿皰。[3], [11]GPP患者的臨床病程各不相同，有些患者的疾病復(fù)發(fā)并伴有反復(fù)發(fā)作，而另一些患者的疾病持續(xù)存在且間歇性發(fā)作。[11]雖然 GPP 發(fā)作的嚴(yán)重程度各不相同，但若不及時(shí)治療，會(huì)出現(xiàn)敗血癥和多系統(tǒng)器官衰竭等并發(fā)癥，可能會(huì)危及生命。[3]這種慢性全身性疾病會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。[12] GPP 在不同區(qū)域的患病率各不相同，女性患者多于男性患者。[3], [12-15]對(duì)于能夠快速解決 GPP 發(fā)作癥狀并能預(yù)防復(fù)發(fā)，且具有可接受的安全性的療法存在著高度未滿(mǎn)足的需求。

       GPP 的發(fā)作可導(dǎo)致住院并可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測(cè)性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量。

       References

       [1]. Bachelez H et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. NEJM. 2021;385:2431-40.

       [2]. Puig L, et al. Global consensus on the clinical course, treatment and management of generalized pustular psoriasis (GPP). Presented at the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress, Milan, Italy, 7–10 September 2022: P1203.B

       [3]. Crowley JJ, et al. A brief guide to pustular psoriasis for primary care providers, Postgrad Med. 2021;133(3):330-344.

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       [5]. Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in Plaque Psoriasis and Pustular Psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13.

       [6]. Federal Drug Administration. New Drug Approvals for 2022. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761244s000lbl.pdf. Accessed September 2022

       [7]. CHMP positive opinion. CHMP meeting highlights. https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-10-13-october-2022.

       [8]. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Whether Spesolimab Helps People With a Skin Disease Called Hidradenitis Suppurativa. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04762277. Accessed August 2022.

       [9]. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Long-term Treatment With Spesolimab in People With Palmoplantar Pustulosis (PPP) Who Took Part in Previous Studies With Spesolimab. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04493424. Accessed September 2022.

       [10]. Elewski B, et al. Sustained treatment effect of spesolimab over 12 weeks for generalized pustular psoriasis flares; results from the Effisayil 1 study. AAD Congress 2022, Poster 32924,

       [11]. Navarini AA, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. JEADV. 2017;31:1792-1799.

       [12]. Hanna M, et al. Economic burden of generalized pustular psoriasis and palmoplantar pustulosis in the United States. Curr Med Res Opin. 2021. 37(5):735-742.

       [13]. Ohkawara A et al. Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol. 1996 Jan;76(1):68–71.

       [14]. Augey F, et al. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey. Eur J Derm. 2006; 16(6):669-673.

       [15]. Jin H, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol. 2015; 42(7):674-678.