基于細胞的載藥策略

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作者：四月的雨來源：藥渡

2022-10-18

基于細胞的給藥策略因其獨特的生物學(xué)特性，如優(yōu)良的生物相容性、低免疫原性、較長的循環(huán)時間以及跨越生物屏障的能力而備受關(guān)注。

概述

許多藥物在體內(nèi)往往具有溶解度低、保留時間短、生物利用度低以及靶向能力較差等限制，而且大分子藥物如核酸和蛋白質(zhì)，還很容易被各種酶快速降解，從而失去活性。

基于細胞的給藥策略因其獨特的生物學(xué)特性，如優(yōu)良的生物相容性、低免疫原性、較長的循環(huán)時間以及跨越生物屏障的能力而備受關(guān)注。多種細胞可作為功能載體而用于藥物的遞送，如紅細胞、干細胞以及淋巴細胞等。由于這些細胞的生物學(xué)特性、所載藥物的性質(zhì)、藥物遞送過程、身體對這些細胞所作出的反應(yīng)以及體內(nèi)的生理和病理環(huán)境不同，造成了不同的藥物遞送系統(tǒng)治療效果的差異。我們通過本文來了解基于細胞的藥物遞送系統(tǒng)在治療疾病中的應(yīng)用。

體內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)主要生物障礙和挑戰(zhàn)

圖1 體內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)主要生物障礙和挑戰(zhàn)

常用載體細胞

下表為目前用于藥物遞送的一些細胞類型，以及這些細胞的基本生物學(xué)特性、功能、所載藥物以及在疾病治療中的一些代表性應(yīng)用。

表1 載體細胞特性及應(yīng)用

載體細胞特性及應(yīng)用

除上述表中一些細胞，中性粒細胞、巨噬細胞以及NK細胞等在疾病治療中也經(jīng)常用到。

基于細胞的載藥策略

細胞載藥策略的選擇在很大程度上取決于靶標藥物的性質(zhì)和候選細胞載體的生物學(xué)特性。例如，細胞質(zhì)腔室為親水藥物提供了足夠的內(nèi)部空間，而細胞膜的脂質(zhì)雙分子層特別適合疏水藥物。對于基于基因修飾的治療方法，治療性基因可以穩(wěn)定的整合到候選細胞的基因組中，以獲得功能化的細胞，如CAR-T和TCR-T細胞。

基于細胞的主要載藥策略

圖2 基于細胞的主要載藥策略

1 將藥物包裹到載體細胞的內(nèi)部空間

細胞質(zhì)腔室為藥物提供了空間，將藥物封裝到細胞內(nèi)是最經(jīng)濟的途徑，也是工業(yè)生產(chǎn)的首選。在成熟的紅細胞中，由于缺乏細胞核和細胞內(nèi)的細胞器，使其成為理想的載藥場所。藥物可通過低滲載入紅細胞的細胞質(zhì)中，低滲溶液處理的紅細胞會膨脹并形成短暫的孔，允許藥物進入細胞質(zhì)。對于缺乏吞噬能力的細胞，可以通過電穿孔將高分子量藥物如人重組IL-2載入紅細胞。但電穿孔可能對細胞活性和功能造成不可逆的損傷。

2 細胞膜載藥

除了將藥物封裝在細胞的內(nèi)部空間外，將藥物負載到載體細胞的細胞膜上也是一種方法。藥物NPs通常共價連接到細胞膜上，例如可以用活性馬來酰亞胺基團修飾的載藥NPs可以通過硫醇-馬來酰亞胺化學(xué)共價結(jié)合到富含硫醇的T細胞表面。弱的非共價相互作用如靜電作用、氫鍵、范德華力和疏水力也可以用于將藥物NPs載到細胞膜上。

3 基因修飾

用具有編碼活性的基因?qū)蜻x載體細胞進行基因工程是基于細胞的另一種載藥策略。嵌合抗原受體可以直接識別腫瘤抗原，可以在T細胞中進行基因工程，使CAR-T細胞能夠在體內(nèi)特異性、有效地殺死腫瘤細胞。該策略已被證明在治療血液腫瘤方面是有效的，如TCR-T和CAR- NK。

細胞體內(nèi)追蹤成像

基于細胞的載藥策略其藥效受體內(nèi)的多種因素影響，不同的體內(nèi)過程對藥效具有顯著影響。因此，了解細胞在體內(nèi)的分布、尋靶、保留、清除以及活性，對開發(fā)藥物和臨床應(yīng)用具有重要意義。常用的方法包括光學(xué)成像、光聲成像（PAI）、磁共振成像（MRI ）以及正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像等非侵入性方法。這些方法成為有效的研究細胞體內(nèi)過程的技術(shù)手段。此外，通過流式細胞術(shù)或共聚焦成像對細胞進行體外組織學(xué)或血液學(xué)分析，也是研究載體細胞體內(nèi)過程常用方法。不同的技術(shù)具有不同的優(yōu)缺點，如在數(shù)據(jù)的靈敏度和真實性方面可能都存在一定的差異。

PET成像

圖3 PET成像

影響細胞載藥體內(nèi)過程的主要因素

根據(jù)目前對基于細胞的載藥在體內(nèi)的過程的研究，候選載體細胞的特性和功能是影響其在體內(nèi)過程的主要因素。其他如載藥類型、給藥途徑、生理或病理環(huán)境以及機體對載藥細胞的生物反應(yīng)等，以不同方式和不同程度影響細胞載藥的體內(nèi)過程。

例如，由于紅細胞的半衰期長并且免疫原性低，因此它被認為是一種重要的藥物載體，載藥紅細胞保留了其獨特的半衰期長的特性。此外，紅細胞的清除是由脾臟和肝臟中的吞噬細胞控制的，因此這些器官是基于紅細胞載藥策略的重要靶點。

雖然細胞的載藥策略在體內(nèi)的過程主要取決于載體細胞的特性和功能，但它也受到載藥類型等的影響。例如，直接加載順鉑和吉西他濱可抑制巨噬細胞的增殖活性，紫杉醇也可能損害中性粒細胞的功能。

除了所載藥藥物的細胞毒性外，大分子藥物的生物活性和功能也會影響載體細胞的體內(nèi)過程。TCR-T和CAR-T 細胞治療是具有不同作用機制的負載藥物的典型例子，可導(dǎo)致載體細胞不同的體內(nèi)過程。T細胞上表達的TCRs和CARs具有不同的抗原識別機制，導(dǎo)致CAR-T細胞和TCR-T細胞在抗原識別親和力、免疫原性和實體腫瘤穿透能力不同，從而體內(nèi)過程是不同的。

CAR-T和TCR-T細胞不同的體內(nèi)過程