近日，強生旗下楊森宣布其全球首 款BCMA/CD3雙特異性抗體teclistamab已經(jīng)被FDA獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。
截至目前，全球已經(jīng)有7款雙抗藥物上市。
teclistamab已經(jīng)在8月24日被歐盟獲批上市，國內(nèi)teclistamab三期臨床研究在去年10月份開始。
表1 全球上市的雙特異性抗體藥物
來源：網(wǎng)上公開消息整理
目前，隨著雙抗藥物獲批上市進程持續(xù)加快，全球雙抗市場規(guī)模將快速上升，預(yù)計2030年全球雙抗市場規(guī)模將達807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長率達39.6%！
強生BCMA/CD3雙抗獲批上市，雙抗藥物再添一員，「王炸CP」能否攻下千億市場？
ORR達到63%
Teclistamab的商品名TECVAYLI®，是一款完全人源化，同時靶向BCMA與T細胞表面CD3受體的雙特異性抗體，可將CD3陽性T細胞募集至表達BCMA的骨髓瘤細胞附近，從而激發(fā)T細胞殺傷腫瘤細胞。
Teclistamab最早獲得歐洲藥品管理局(EMA)授予的PRIME(優(yōu)先藥品)指定，6月1日又被FDA授予突破性療法認定（BDT），兩個月后teclistamab注射液被NMPA納入突破性治療品種，用于治療既往至少接受過3線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，同時被中美納入突破性治療品種可見其在治療多發(fā)性骨髓瘤的效果非常顯著。
Teclistamab的獲批是基于MajesTEC-1研究的積極結(jié)果，這是一項開放標(biāo)簽、多中心、I/II期臨床試驗（登記號：NCT03145181、NCT04557098），旨在評價Teclistamab在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。
其試驗結(jié)果被發(fā)表在頂級期刊NEJM上，該研究共納入165名患者，每周皮下注射Teclistamab（劑量為1.5 mg/kg，遞增劑量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg）。
結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）達到63%（104/165），且58.8%的患者獲得很好的部分緩解（VGPR）以上的應(yīng)答，39.4%的患者獲得完全緩解（CR）以上的應(yīng)答。
中位緩解持續(xù)時間為18.4個月，中位無進展生存期為11.3個月，中位總生存期為18.3個月。安全性方面最常見的不良事件是細胞因子釋放綜合征（CRS）（72%；0.6%3級，無4級）、中性粒細胞減少癥（71%；64%3或4級）和貧血（55%；37%3或4級）。
BCMA+CD3，王炸CP？
BCMA是腫瘤壞死因子超家族蛋白中的一員，主要表達在惡性和正常漿細胞以及一些成熟的B細胞，在重要組織不表達，是治療多發(fā)性骨髓瘤的有效靶點。
BCMA雙抗藥物兼具良好的療效和安全性，BCMA靶點的CAR-T藥物在治療血液癌癥方面療效顯著，多款藥物的ORR超過90%，但是包括嚴重的免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征和CRS的毒 性問題，ADC藥物的雖然毒 性較低但是治療效果和CAR-T和雙抗藥物存在一定差距，BCMA雙抗藥物的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間。
圖1 BCMA靶向免疫治療構(gòu)建體的示意圖
來源：資料3
早在上世紀80年代CD3靶點便已經(jīng)進入雙抗開發(fā)視野，1985年首次提出T細胞重定向概念，在經(jīng)過30年研究后，CD3靶點逐漸成熟。
CD3分子廣泛分布于成熟T細胞表面的膜抗原，與T細胞抗原識別受體（TCR）組合成復(fù)合受體分子激活T細胞，實現(xiàn)T細胞重定向。
從已經(jīng)上市的雙抗藥物可以看到安進的Blinatumomab、基因泰克的Mosunetuzumab以及最新上市的teclistamab這3款雙抗藥物都以CD3作為靶點，以及后續(xù)進展較快的glofitamab和epcotitama都將CD3作為靶點，其目前已經(jīng)成為全球雙抗藥物開發(fā)主要靶點。
據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球共有229款已上市和在研的雙抗含有CD3靶點，遠遠高于第二位的PDL-1，BCMA×CD3的靶點組合管線以17個位居第二，僅次于CD3×CD20靶點，僅國內(nèi)CD3×BCMA組合的雙抗就有10款，大多數(shù)處于臨床早期。
圖2 全球雙抗藥靶點分布、組合分布
來源：西南證券
輝瑞、再生元、艾伯維、安進等在BCMAxCD3雙抗領(lǐng)域均有布局，國內(nèi)的康諾亞生物、上海岸邁生物進展較快。
表2 進入臨床階段的BCMA/CD3雙抗
來源：網(wǎng)上公開資料整理
目前，全球共有14款BCMAxCD3雙抗進入臨床階段，絕大多數(shù)用于治療多發(fā)性骨髓瘤。其中進展最快的是輝瑞Elranatamab(PF-06863135)。
Elranatamab是輝瑞開發(fā)的一種靶向BCMA和CD3雙特異性抗體，正在開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，Elranatamab對BCMA和CD3的結(jié)合親和力得到了優(yōu)化，使T細胞介導(dǎo)的抗骨髓瘤活性更強。皮下注射的目的則是允許使用比靜脈注射更高的劑量，而不會增加不良事件。
今年6月份的ASCO年會上輝瑞公布了elranatamab用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的2期MagnetisMM-3注冊試驗的中期分析數(shù)據(jù)，截至2022年3月23日，對接受elranatamab的94名患者（患者接受了皮下elranatamab 76 mg每周一次注射）的安全性和有效性進行了分析，中位隨訪時間為3.71個月，初步療效結(jié)果顯示，elranatamab的客觀緩解率為60.6%，89.5%患者的客觀緩解仍在進行中，沒有確認疾病進展或死亡。
最常見的治療緊急不良事件是貧血(43.6%)、中性粒細胞減少(38.3%)、血小板減少(28.7%)、淋巴細胞減少(25.5%)和CRS(60.6%)；此外，2.2%的患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征，均為2級或以下。
強生如何布局？
在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，強生還有達雷妥尤單抗這款重磅產(chǎn)品，2021年全球銷售額為60.23億美元。
今年又獲批了Carvykti（西達基奧侖賽，BCMA CAR-T）這款潛力產(chǎn)品，西達基奧侖賽是金斯瑞旗下子公司傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T療法，2017年傳奇生物與楊森達成一項許可協(xié)議雙方將共同開發(fā)和推廣西達基奧侖賽，今年2月份西達基奧侖賽獲得美國FDA批準治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，成為首 款獲得FDA批準的國產(chǎn)CAR-T細胞療法，其在MM患者中達到驚人的98%的ORR。
根據(jù)金斯瑞生物發(fā)布的公告西達基奧侖賽第三季度銷售額約為5500萬美元環(huán)比增長129%。
除此之外，強生還有一款first-in-class CD3雙抗Talquetamab(GPRC5D x CD3)在多發(fā)性骨髓瘤展現(xiàn)出非常好的療效。
截至到目前，今年已經(jīng)有四款雙抗藥物獲批上市，此外羅氏的glofitamab和艾伯維的epcoritama已提交上市申請，有望近期獲批上市。
參考資料
1.強生BCMA/CD3雙抗擬納入突破性療法。
2.The Agony of Choice—Where to Place the Wave of BCMA-Targeted Therapies in the Multiple Myeloma Treatment Puzzle in 2022 and Beyond.
3.輝瑞公布靶向BCMA和CD3雙抗Elranatamab的2期MagnetisMM-3注冊試驗的中期分析積極數(shù)據(jù)。
4.出海半年賣5.7億，國內(nèi)競爭的CAR-T未來在哪
5.西南證券和網(wǎng)上其他公開資料等
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