前言
石藥集團(tuán)于9月底發(fā)布公告稱，由該公司與Secura Bio, Inc聯(lián)合申報(bào)并獲NMPA批準(zhǔn)的PI3K抑制劑度維利塞膠囊在中國(guó)上市。雖然PI3K抑制劑近年來(lái)因?yàn)榘踩詥?wèn)題屢受質(zhì)疑，但度維利塞在中國(guó)受試群體中療效更優(yōu)，其在中國(guó)上市為濾泡性淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望。
磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 ( phosphoinositide 3-kinase，PI3K) 是 PI3K /Akt /mTOＲ 信號(hào)通路中的關(guān)鍵位點(diǎn)，該通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PI3K 信號(hào)通路被激活后的亞基 p110 可以使磷脂酰肌 醇-4，5-二 磷 酸 ( phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2) 轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸 ( phosphatidylinositol-1， 4， 5-trisphosphate，PIP3) ，并進(jìn)一步激活蛋白激酶 B ( protein kinase B，Akt) ，Akt 可以將信號(hào)傳遞到哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體 1( mammalian target of rapamycin 1，mTOＲC1) 、糖原合酶激酶 3( glycogen synthase kinase-3，GSK3) 以及 B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因( Bcell lymphoma-2，BCL-2) ，從而調(diào)節(jié)不同的生理過(guò)程，Akt 也可通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體 2( mTOＲC2) 中 473 位氨基酸殘基 Ser 的磷酸化 活 化。磷酸酶基因編碼的產(chǎn)物可以使PIP3 去 磷 酸 化 為 PIP2，從 而 實(shí) 現(xiàn) PI3K /Akt /mTOＲ 信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PI3K 信號(hào)通路的活化包含很多負(fù)反饋循環(huán)，機(jī)制較為復(fù)雜。
PI3K 根據(jù)其編碼基因、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，Ⅰ型又可分為ⅠA型 ( PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3Kδ ) 和 Ⅰ B 型( PI3Kγ) ［9－10］，其中 PI3Kα 亞型與腫瘤的增殖密切相關(guān)。ⅠA 型 PI3K 為異源二聚體酶，由一個(gè)催化亞基 p110 和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基 p85 /55 /50 組成，p110 可分為 p110α、p110β、p110δ、p110γ，編碼p110 的基因 PIK3CA 的突變、擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)廣泛存在于多種惡性腫瘤中，如結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌。小分子抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合三磷酸腺苷( association of tennis professionals，ATP) 來(lái)抑制 PI3Kα 通路，進(jìn)而阻斷PIP2 磷 酸 化 生 成 PIP3 的 過(guò) 程，最 終 影 響 下 游Akt、mTOＲ 等各種效應(yīng)蛋白的活化，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。截至目前，獲FDA批準(zhǔn)的PI3K抑制劑如下表所示：
注：
a 重點(diǎn)關(guān)注化合物專利與晶型專利；本文對(duì)同族專利納入的優(yōu)先順序?yàn)镃N……B/C（中國(guó)專利授權(quán)公告）>CN……A（中國(guó)專利申請(qǐng)公開）>US……BX（美國(guó)專利授權(quán)公告）>EP……BX（歐洲專利授權(quán)公告）>US……AX（美國(guó)專利申請(qǐng)公開）>EP……AX（歐洲專利申請(qǐng)公開）>WO……AX（PCT專利申請(qǐng)公開）。
PI3K抑制劑專利
前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，近年P(guān)I3K抑制劑化合物專利的申請(qǐng)量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。根據(jù)專利布局的策略，申請(qǐng)人（不限于化合物專利申請(qǐng)人）一般會(huì)對(duì)從化合物中專利數(shù)量龐大的化合物中篩選出的具有潛在臨床價(jià)值的化合物申請(qǐng)一系列的外周專利，包括但不限于物質(zhì)專利（包括鹽、溶劑合物與游離堿/酸、鹽或溶劑合物的晶型）、化合物制備方法專利、組合物專利、醫(yī)藥用途專利、質(zhì)量研究專利等。因此，本文整理并分析了近五年內(nèi)申請(qǐng)的PI3K激酶抑制劑的外周專利，冀以此了解PI3K抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。
1 新物質(zhì)專利
2 合成方法專利
3 組合物/制劑專利
4 醫(yī)藥用途專利
總結(jié)
本文借助于專利分析發(fā)現(xiàn)的可能將PI3K抑制劑納入研發(fā)管線的企業(yè)/公司及進(jìn)一步的分析如下表所示。
本文先以近五年內(nèi)PI3K抑制劑的外周專利為切入口，找到可能將PI3K抑制劑納入其研發(fā)管線的企業(yè)/公司，再借助藥渡網(wǎng)提供的強(qiáng)大的數(shù)據(jù)分析功能，明確了相關(guān)企業(yè)/公司獲CDE受理的PI3K抑制劑新藥申請(qǐng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
● 南京征祥醫(yī)藥、南京圣和藥業(yè)等國(guó)內(nèi)企業(yè)/公司近五年內(nèi)均有一定量的PI3K抑制劑外周專利申請(qǐng)，且大部分均向CDE提交了新藥申請(qǐng)。雖然由于國(guó)內(nèi)企業(yè)/公司對(duì)PIPELINE的披露信息有限，部分抑制劑的結(jié)構(gòu)式無(wú)法確定，但可以借助于專利布局策略，初步判定結(jié)構(gòu)。
● 在各種外周專利中，物質(zhì)專利（尤其是晶型專利）在專利布局中的份量最大。
● PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)母核涵蓋了從單環(huán)到三環(huán)的多種類型，呈現(xiàn)出高度的多元化特征。
最后，由于本文所用的方法學(xué)與作者能力、精力的限制，所提供的信息與實(shí)際情況相比會(huì)有缺失，還望廣大讀者諒解并補(bǔ)充。
參考文獻(xiàn)
[1]阮玉俊,范燚寶,景亞,郭惠,靳如意.PI3K小分子抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2022,32(08):629-639.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.08.007.
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