近日，筆者瀏覽CDE官網(wǎng)時(shí)，卻意外發(fā)現(xiàn)皮膚外用化學(xué)仿制藥注冊(cè)申報(bào)的奇怪現(xiàn)象：2005年，重慶華邦制藥已經(jīng)申報(bào)上市的地奈德乳膏（批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20060725），在2022年，其旗下子公司重慶華邦勝凱制藥繼續(xù)申報(bào)仿制。

       圖1 地奈德乳膏受理情況

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)截圖

       同一個(gè)集團(tuán)公司，卻想要申報(bào)同一款皮膚外用化學(xué)仿制藥的2個(gè)批文，這是為什么？

       藥智網(wǎng)收到圈友同樣的疑問(wèn)：“目前，關(guān)于皮膚外用化學(xué)仿制藥還未出臺(tái)一致性評(píng)價(jià)政策，但有廠家用集團(tuán)子公司申報(bào)同樣的仿制藥，可以視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)？如果是原批文公司直接申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，不算過(guò)評(píng)？”

       業(yè)內(nèi)人士告訴藥智網(wǎng)：“國(guó)家尚未出臺(tái)皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策和指導(dǎo)原則，企業(yè)暫時(shí)不能直接申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的補(bǔ)充申請(qǐng)，只能另找出路。用子/分公司以新注冊(cè)分類4類提交仿制藥申請(qǐng)，來(lái)獲取視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的批文。這也就是藥企‘換馬甲’為同一個(gè)皮膚外用化學(xué)仿制藥品種申報(bào)第2個(gè)批文原因所在。”

       據(jù)筆者查詢，目前確實(shí)沒(méi)有皮膚外用化學(xué)仿制藥通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)完成一致性評(píng)價(jià)的情況，只有仿制視同通過(guò)的情況。

       表1 仿制視同通過(guò)情況

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       帶著同一款皮膚外用化學(xué)仿制藥為何申請(qǐng)2個(gè)批文的疑問(wèn)，筆者就此展開調(diào)查。

       “換馬甲”視同通過(guò)，

       操作是否具備合理性？

       目前，CDE沒(méi)有皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)通道，像華邦制藥這樣，使用子公司申報(bào)同一個(gè)品種進(jìn)行仿制，視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，是否具備合理性？

       帶著這個(gè)問(wèn)題，筆者采訪了藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉先生。

       李天泉認(rèn)為，對(duì)于藥企來(lái)講，皮膚外用化學(xué)仿制藥企業(yè)“換馬甲”申報(bào)仿制行為，具備合理性和前瞻性，也是一大值得鼓勵(lì)的創(chuàng)舉。

       “在沒(méi)有相關(guān)注冊(cè)通道的情況下，皮膚外用化學(xué)仿制藥企業(yè)為了爭(zhēng)奪相關(guān)政策出臺(tái)后的市場(chǎng)份額，搶抓政策機(jī)遇期、窗口期，做仿制申報(bào)視同通過(guò)，亦在情理之中。”

       就現(xiàn)實(shí)而言，藥企與市場(chǎng)的關(guān)聯(lián)度更加緊密，當(dāng)缺乏順暢的通道情況下，企業(yè)只能通過(guò)各種方式“曲線救國(guó)”，“試想一下，如果企業(yè)只是等待政策出臺(tái)，再進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)工作，那么自家產(chǎn)品的市場(chǎng)將大打折扣。”

       已有相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則下，

       是否需要專門出臺(tái)一致性評(píng)價(jià)政策？

       目前，據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)上關(guān)于“皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)”關(guān)鍵字的最新動(dòng)態(tài)顯示，為2022年10月21日，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)十三屆全國(guó)人大五次會(huì)議第5940號(hào)建議的答復(fù)：

       后續(xù)將繼續(xù)推進(jìn)口服固體制劑和注射劑的一致性評(píng)價(jià)工作，并在前期工作基礎(chǔ)上，繼續(xù)推進(jìn)參比制劑遴選發(fā)布工作，研究評(píng)估對(duì)其他劑型化學(xué)仿制藥開展與參比制劑的一致性評(píng)價(jià)工作。

       由此可見(jiàn)，國(guó)家藥監(jiān)局并未對(duì)皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)做出直接回復(fù)，也沒(méi)有關(guān)于皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)政策。

       圖3 對(duì)十三屆全國(guó)人大五次會(huì)議第5940號(hào)建議的答復(fù)

       圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)截圖

       但2021年3月，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)出臺(tái)《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了對(duì)皮膚外用化學(xué)仿制藥的技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則。

       李天泉認(rèn)為，既然國(guó)家藥監(jiān)局針對(duì)皮膚外用化學(xué)仿制藥已有技術(shù)指導(dǎo)原則，如果某藥企（獨(dú)立法人）擁有某皮膚外用化學(xué)仿制藥批文，可以按照補(bǔ)充申請(qǐng)去申報(bào)一致性評(píng)價(jià)（建議CDE考慮開通這一途徑）；如果藥企本身沒(méi)有批文，可以申報(bào)仿制，完成視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

       他進(jìn)一步補(bǔ)充到，《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，相當(dāng)于一致性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則，就技術(shù)而言，二者沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。只需要國(guó)家藥監(jiān)局給出明示，放開皮膚外用化學(xué)仿制藥申報(bào)通道即可。

       “國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)明確、并開展了口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)、化學(xué)藥品注射劑仿制藥的一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)工作，建議除了目前已有一致性評(píng)價(jià)政策的劑型外，其他劑型的仿制藥，都陸續(xù)開展一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作，提高仿制藥質(zhì)量，規(guī)范仿制藥市場(chǎng)。”

       皮膚外用化學(xué)仿制藥

       一致性評(píng)價(jià)技術(shù)難點(diǎn)

       近年來(lái)，為了保障仿制藥的安全性和有效性，在臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥的相互替代，國(guó)家將提高仿制藥質(zhì)量列為重要改革目標(biāo)之一。

       2016年5月、2020年5月，由原食品藥品監(jiān)管總局、國(guó)家藥監(jiān)局陸續(xù)開展口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)、化學(xué)藥品注射劑仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作。

       為何遲遲不進(jìn)行皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作？或許與其技術(shù)難點(diǎn)有關(guān)。

       據(jù)了解，皮膚外用藥是一類作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等，其中軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑處方組成復(fù)雜，多為半固體制劑，具有多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定等特點(diǎn)。

       一位不愿具名的專家對(duì)藥智網(wǎng)透露，對(duì)于皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)難點(diǎn)來(lái)說(shuō)，體外釋放是重點(diǎn)，穩(wěn)定性和雜質(zhì)研究是難點(diǎn)。

       由于皮膚外用化學(xué)仿制藥屬于皮膚科類藥物，通常在皮膚表面給藥，表皮的完整性將影響藥物吸收，“可能只有部分劑量的藥物透過(guò)皮膚，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，在前期藥物研發(fā)時(shí)，必須通過(guò)藥物臨床前研究對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行控制，保證藥物的安全性。”

       而在皮膚制劑的雜質(zhì)分析中，需考慮由于乳膏劑同時(shí)存在油相和水相2種溶劑系統(tǒng)，對(duì)原料藥穩(wěn)定性均應(yīng)予以考慮和研究，“必須結(jié)合指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的研究信息和國(guó)內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。”

       小結(jié)

       我國(guó)是仿制藥大國(guó)，也是世界第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，是保障藥品安全的一項(xiàng)重要舉措，對(duì)助力制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，提升我國(guó)仿制藥質(zhì)量具有重要意義。

       “希望國(guó)家能夠早日出臺(tái)不同劑型的仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策，或補(bǔ)充申請(qǐng)通道，促進(jìn)仿制藥行業(yè)規(guī)范發(fā)展。”李天泉說(shuō)道。