研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP和蛋白酪氨酸激酶PTK共同維持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和代謝。而酪氨酸磷酸化的失調(diào)被證實(shí)與多種疾病有關(guān)，如癌癥、炎癥和糖尿病等。近年來，大量的研究表明，酪氨酸磷酸酶SHP2與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。隨著SHP2在各種類型癌癥中的功能被揭示，人們普遍認(rèn)為SHP2可能成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。

       SHP2的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

       1  SHP2的結(jié)構(gòu)特征

       SHP2作為一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游發(fā)揮重要作用。SHP2受生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和整合素受體的調(diào)控，參與細(xì)胞存活、增殖和遷移等細(xì)胞過程。SHP2的N端由兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個(gè)具有催化活性的PTP結(jié)構(gòu)域組成，C端包含兩個(gè)p-Tyr位點(diǎn)（Y542和Y580）和一個(gè)富含脯氨酸的基序（圖1）。

       圖1.SHP2的結(jié)構(gòu)

       在其失活狀態(tài)下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2結(jié)構(gòu)域催化表面的殘基自動(dòng)抑制，從而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物進(jìn)入催化位點(diǎn)。在生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的刺激下，SHP2通過其SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸酪氨酸位點(diǎn)結(jié)合而被招募，使SHP2發(fā)生構(gòu)象變化暴露出催化位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)SHP2的準(zhǔn)確催化活化，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路（圖2）。

       圖2.SHP2的失活狀態(tài)和活性狀態(tài)

       2  SHP2的生物學(xué)功能

       SHP2在調(diào)節(jié)對(duì)生長(zhǎng)因子、激素、細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附分子的生物反應(yīng)中至關(guān)重要。它是控制發(fā)育過程和造血功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組成部分。此外，它還調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號(hào)過程，包括控制代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)錄和致癌轉(zhuǎn)化（圖3）。

       SHP2是多個(gè)受體酪氨酸激酶RTKs的主要調(diào)節(jié)因子，主要促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中，RAS/Erk通路是SHP2調(diào)控RTKs下游的主要信號(hào)通路，SHP2主要通過激活該通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、存活、分化、遷移和代謝。此外，SHP2還可以調(diào)節(jié)PI3k/AKT和JAK/STAT信號(hào)通路。

       SHP2也參與調(diào)控T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)通路，如程序性細(xì)胞死亡-1（PD-1）通路。此外，SHP2是細(xì)胞粘附/遷移信號(hào)通路的正效應(yīng)物，如：nf-κb、rhoa、hippo和wnt/-連環(huán)蛋白信號(hào)通路。然而，它也在某些信號(hào)通路中起負(fù)調(diào)控作用，如STAT3信號(hào)通路。此外，SHP2可以在細(xì)胞中同時(shí)具有致癌和腫瘤抑制劑的特性，這取決于它與之結(jié)合的信號(hào)通路和底物的性質(zhì)。雖然SHP2的大多數(shù)功能通常需要其典型的磷酸酶活性，但它的一些功能僅依賴于其底物結(jié)合串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域，而獨(dú)立于PTP結(jié)構(gòu)域。

       圖3.SHP2多樣的生物學(xué)功能

       1、SHP2調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子

       SHP2是受體酪氨酸激酶RTKs信號(hào)通路的下游效應(yīng)分子，通過激活生長(zhǎng)因子EGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）、PDGF和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。其中，RAS/Erk通路是激活RTKs下游，特別是生長(zhǎng)因子受體的主要信號(hào)級(jí)聯(lián)。SHP2作為一個(gè)中心角色，位于眾多RTKs和RAS之間的節(jié)點(diǎn)。SHP2對(duì)于通過多種機(jī)制激活RAS/Erk信號(hào)通路至關(guān)重要。研究表明，SHP2是RAS完全激活的必要條件，并促進(jìn)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的RAS/Erk信號(hào)級(jí)聯(lián)來激活許多效應(yīng)因子。具體來說，SHP2直接參與調(diào)控細(xì)胞增殖或分化的轉(zhuǎn)錄因子。

       此外，PI3k/AKT激酶的生長(zhǎng)和生存信號(hào)通路也被激活的生長(zhǎng)因子受體下游的SHP2調(diào)節(jié)。SHP2通過與GAB1/2和p85結(jié)合，調(diào)節(jié)Erk和AKT信號(hào)傳導(dǎo)。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)SHP2在乳腺癌中是EGFR表達(dá)的正調(diào)控因子，而在前列腺細(xì)胞中，SHP2抑制后使EGFR表達(dá)上調(diào)。因此，抑制SHP2，干擾RAS/Erk通路信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

       2、SHP2調(diào)節(jié)細(xì)胞因子反應(yīng)

       JAK/STAT信號(hào)通路是細(xì)胞外信號(hào)響應(yīng)各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子激活的主要途徑之一。SHP2通過直接結(jié)合JAK和STAT蛋白的磷酸化酪氨酸殘基來調(diào)控這一通路。它對(duì)細(xì)胞因子受體下游的JAK/STAT信號(hào)通路具有刺激和抑制雙重作用

       3、SHP2調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

       研究發(fā)現(xiàn)，SHP2在炎癥和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子通路中發(fā)揮作用。經(jīng)典的nf-κb信號(hào)通路是由toll樣受體（tlrs）和促炎細(xì)胞因子如tnf-α和il-1觸發(fā)的，導(dǎo)致p65轉(zhuǎn)錄因子的激活，調(diào)節(jié)促炎和細(xì)胞存活基因的表達(dá)。SHP2通過促進(jìn)il-1/腫瘤壞死因子（TNF）刺激的nf-κb激活和il-6的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。當(dāng)SHP2活性被抑制后，可以以nf-κb依賴的方式阻斷炎癥反應(yīng)發(fā)生。另一方面，抑制PD-1或抑制SHP2與nf-κb通路激活因子的相互作用，可以阻斷nf-κb依賴的細(xì)胞因子的釋放，阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

       4、SHP2調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

       PD-1通路是主要的腫瘤免疫逃避機(jī)制，它由T細(xì)胞共抑制受體PD-1及其天然配體PD-l1和PD-l2蛋白組成。研究發(fā)現(xiàn)，SHP2在免疫細(xì)胞中表達(dá)，并調(diào)節(jié)其發(fā)育、功能和分化。SHP2通過調(diào)控PD-1功能來實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。此外，PD-1介導(dǎo)的SHP2激活也會(huì)導(dǎo)致TCR近端信號(hào)復(fù)合物的去磷酸化，PD-1介導(dǎo)的SHP2激活也能誘導(dǎo)B細(xì)胞受體（BCR）近端信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的去磷酸化。SHP2還通過去磷酸化il-1下游的T細(xì)胞激酶（itk）來促進(jìn)PD-1的抑制功能。PD-1介導(dǎo)的SHP2激活的最終結(jié)果是通過減少細(xì)胞因子如ifn-γt細(xì)胞增殖來抑制和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

       5、 SHP2調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附和遷移

       研究發(fā)現(xiàn)，SHP2可以促進(jìn)細(xì)胞的遷移和對(duì)生長(zhǎng)因子受體激活的侵襲性反應(yīng)。它可以調(diào)節(jié)遷移細(xì)胞中波形蛋白中間絲（vifs）的動(dòng)態(tài)平衡。此外，SHP2還通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)蛋白的去磷酸化來調(diào)節(jié)PDGFR依賴的細(xì)胞遷移過程。SHP2也可以促進(jìn)rhoa和FAK介導(dǎo)的細(xì)胞遷移過程。

       6、 SHP2調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

       研究發(fā)現(xiàn)，SHP2還可以調(diào)節(jié)E3泛素連接酶的功能以介導(dǎo)底物蛋白的泛素化過程。SHP2可以通過其磷酸酶活性或適配器功能調(diào)節(jié)細(xì)胞中某些蛋白的泛素化，包括JAK2、EGFR、RIG-i、脂肪酸合酶和細(xì)胞周期蛋白D1。SHP2抑制GSK3β誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白D1的泛素化和降解。因此，SHP2可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和穩(wěn)定性，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。此外，SHP2還可以促進(jìn)CBL介導(dǎo)的EGFR泛素化過程。也有研究報(bào)道稱，SHP2會(huì)破壞JAK2/socs1復(fù)合物的形成，并抑制隨后的JAK2泛素化和降解。此外，SHP2還可以通過激活自噬過程來抑制奧沙利鉑和氟尿嘧啶等化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

       SHP2在癌癥中的作用

       SHP2廣泛的表達(dá)和在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移、凋亡和存活等多種細(xì)胞過程的主要生化途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SHP2表達(dá)或活性的異常調(diào)控與疾病異常相關(guān)。SHP2過度表達(dá)或過度活化在多種實(shí)體腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括肺腺癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和乳腺癌等。

       1  SHP2在癌癥中的雙面性

       SHP2在多種人類癌癥中過表達(dá)并發(fā)揮致癌作用，包括白血病、胰 腺導(dǎo)管腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等。SHP2突變引起的激活在RTK驅(qū)動(dòng)的致癌過程中起著重要作用。研究表明，SHP2是多種癌癥關(guān)鍵致癌通路的組成部分，包括RAS/Erk、PI3k/AKT、JAK/STAT和nf-κb通路。SHP2控制著癌癥的不同方面，包括細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境和免疫反應(yīng)。

       與其在血液癌和實(shí)體癌中的致癌作用相比，SHP2也被報(bào)道為在膠質(zhì)瘤、骨髓瘤、食管鱗癌、結(jié)腸癌和肝癌中的腫瘤抑制因子。在肝癌中，SHP2通過激活RAS/Erk通路和PI3k/AKT/mTOR級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)生長(zhǎng)、增殖、粘附和遷移和轉(zhuǎn)移，但可能通過下調(diào)il-6/STAT3炎癥通路來抑制肝癌的發(fā)生。最近，pan等人也報(bào)道了SHP2在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的抑癌作用，可能是通過STAT3和糖酵解途徑。此外，PTPN11在軟骨細(xì)胞中也起著腫瘤抑制因子的作用?？偟膩碚f，SHP2作為一種癌蛋白和一種腫瘤抑制因子，其腫瘤環(huán)境依賴方式的雙重性質(zhì)可以用于抗癌藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)。

       2  SHP2介導(dǎo)的耐藥性

       研究表明，SHP2過表達(dá)或異常激活介導(dǎo)了多種癌癥的耐藥性，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌。SHP2可以通過上調(diào)多個(gè)RTKs下游的AKT和Erk通路，降低癌細(xì)胞對(duì)臨床使用的抗癌藥物如奈拉替尼、奧沙利鉑、奧西替尼、順鉑的敏感性。作為RTKs下游的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，抑制SHP2是治療大量RTK驅(qū)動(dòng)的癌癥以及對(duì)抗靶向抗癌治療獲得性耐藥的理想策略。

       SHP2抑制劑與其他抗癌藥物的聯(lián)用策略或許是一種富有治愈希望的新型抗癌策略。研究發(fā)現(xiàn)，SHP2抑制劑與治療性使用的藥物或其他抑制RTKs信號(hào)通路的小分子抑制劑的結(jié)合可以產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應(yīng)。此外，抑制SHP2還可以恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)靶向抗癌治療的敏感性。

       SHP2的抑制也可以消除對(duì)TNBC和結(jié)腸癌中的BRAF或MEK抑制劑的耐藥性。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SHP099和MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用在KRAS擴(kuò)增的胃腺癌中也具有顯著的體外抗腫瘤活性。此外，SHP2抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合使用也產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)，并克服了對(duì)PD-1抑制劑的耐藥性。因此，靶向SHP2磷酸酶對(duì)于預(yù)防化療和免疫治療的內(nèi)在和獲得性耐藥性以及消除其致癌功能，最終改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

       小結(jié)

       多項(xiàng)研究均表明，SHP2是一個(gè)潛在的致癌靶點(diǎn)。在PTP家族中，SHP2是唯一一種可能導(dǎo)致癌癥的蛋白質(zhì)。同時(shí)，SHP2也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌性磷酸酶。SHP2作為一個(gè)明星致癌靶點(diǎn)而備受矚目，SHP2變構(gòu)抑制劑的成功開發(fā)使SHP2完成了從“不可成藥”靶點(diǎn)到抗癌明星靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)變。由于SHP2在機(jī)體發(fā)育及響應(yīng)生長(zhǎng)和刺激因子的生理和病理反應(yīng)中起著重要作用。因此，靶向SHP2抑制劑可能存在一個(gè)有限的治療窗口，如何降低SHP2抑制劑的毒 性也是研發(fā)人員后續(xù)需要解決的難題之一。此外，由于SHP2高突變率，開發(fā)SHP2降解劑也是未來研究方向之一。

       參考文獻(xiàn)：

       1、A comprehensive review of SHP2 and its role in cancer. doi.org/10.1007/s13402-022-00698-1.

       2、Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumortargeted therapies. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010

       3、Allosteric SHP2 inhibitors in cancer: Targeting the intersection of RAS, resistance, and the immune microenvironment. Curr. Opin. Chem. Biol. 62, 1–12 (2021)

       4、Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation. Sci. Adv. 6, eaay4458 (2020)

       5、Emerging chemical scaffolds with potential SHP2 phosphatase inhibitory capabilities - A comprehensive review. Chem. Biol. Drug Des. 97, 721–773 (2021)