最新的100件IRAK抑制劑化合物專利與重點(diǎn)專利分析

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作者：哲武子卿來源：藥渡

2022-12-07

本文以最早優(yōu)先權(quán)日為指標(biāo)，梳理了最新申請(qǐng)的100件IRAK抑制劑化合物專利的申請(qǐng)人、化合物結(jié)構(gòu)特征與活性特征，以期為新藥篩選提供參考。

專利監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，USPTO于2022年6月公開了阿斯利康申請(qǐng)的“IRAK4抑制劑”化合物專利（US2022185817A1），這是最新公開的由MNC申請(qǐng)的IRAK4化合物專利。白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)關(guān)鍵地涉及對(duì)控制炎癥的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，目前已知有IRAK1、IRAK2、IRAK3（亦稱IRAK-M）與IRAK4，其中以IRAK1與IRAK4作為新藥靶點(diǎn)的研發(fā)較多。本文以最早優(yōu)先權(quán)日為指標(biāo)，梳理了最新申請(qǐng)的100件IRAK抑制劑化合物專利的申請(qǐng)人、化合物結(jié)構(gòu)特征與活性特征，以期為新藥篩選提供參考。

化合物專利

根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的變量數(shù)量與部分任選的代表化合物判斷結(jié)構(gòu)母核。

1 三環(huán)或更多環(huán)母核

1三環(huán)或更多環(huán)母核

注：

a 專利公開/公告號(hào)的納入優(yōu)先順序?yàn)椋篊N……(B)>CN……(A)>US……（BX)>EP（BX）>US……（AX）>EP……（BX）>EP……（AX）>其他，以B(X)結(jié)尾者代表授權(quán)公告文件，以A（X）結(jié)尾者代表申請(qǐng)公開文件，下同。

b 若申請(qǐng)人與結(jié)構(gòu)母核相同，則合并為一行，所述代表化合物為最新申請(qǐng)的專利中的代表化合物。

專利公開/公告號(hào)后面的“*”數(shù)量代表根據(jù)此專利文本判斷的所述母核上可被替換的原子數(shù)量，所述的替換一般在C、N、S、O之間進(jìn)行。四個(gè)“*”表示可被替換的原子數(shù)量≥4或母核環(huán)原子數(shù)量亦可變。

2 二環(huán)母核

根據(jù)通用名命名的優(yōu)先順序排序。

1、吲唑母核

吲唑母核

2、異吲哚酮母核

異吲哚酮母核

3、苯并咪唑母核

苯并咪唑母核

4、氫化苯并呋喃

5、苯并吡唑

6、苯并惡唑

7、苯并噻吩

8、喹啉

9、吡咯并[1,2-b]噠嗪

吡咯并[1,2-b]噠嗪

10、吡咯并[3,2-d]嘧啶

吡咯并[3,2-d]嘧啶

11、咪唑并[1,2-a]吡嗪

咪唑并[1,2-a]吡嗪

12、咪唑并 [1,2-a]嘧啶

咪唑并 [1,2-a]嘧啶

13、咪唑并[1,2-b]噠嗪

咪唑并[1,2-b]噠嗪

14、咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶

15、咪唑并[4,5-b]吡啶

16、吡唑并[3 ,4-b]吡啶

17、吡唑并[3,4-d]嘧啶

18、吡唑并[ 1,5-a]嘧啶

19、噻吩并嘧啶

20、噻吩并吡啶

21、異惡唑并[5,4-d]嘧啶

22、噻唑并[4,5-b]吡啶

噻唑并[4,5-b]吡啶

23、吡啶并嘧啶

吡啶并嘧啶

3 單環(huán)

單環(huán)

4 無法歸類

此類專利權(quán)利要求1所覆蓋的結(jié)構(gòu)式存在多個(gè)以鏈相連的雜環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)有三個(gè)以上的變量，未對(duì)其進(jìn)行歸類。

無法歸類

5 小結(jié)

1、申請(qǐng)人分析

申請(qǐng)人分析

從上表可以看出，跨國公司中的百時(shí)美施貴寶、羅氏、勃健、吉里德、拜耳與默克近年均有相對(duì)較多數(shù)量的IRAK化合物專利申請(qǐng)量，提示各大跨國公司均未放棄這一領(lǐng)域的研究。

國內(nèi)企業(yè)中的上海美悅科技發(fā)展、南京明德新藥研發(fā)、浙江海正藥業(yè)、北京韓美藥品在這一領(lǐng)域亦有一定量的專利申請(qǐng)。

2、母核類型

最新的100件IRAK化合物專利的主題化合物結(jié)構(gòu)母核具有高度的多樣性，其包括了三環(huán)或更多環(huán)、二環(huán)（五元環(huán)并六元環(huán)、六元環(huán)并六元環(huán)等）、單環(huán)。

3、IRAK選擇性與抑制活性

最新申請(qǐng)的100件IRAK專利大多數(shù)以IRAK4、少數(shù)以IRAK1為研究對(duì)象，且最優(yōu)的化合物對(duì)上述兩種酶的IC50/DC50均在100nM以下。

其他專利

其他專利

根據(jù)專利布局的一般策略與原理，上表中的主題化合物可能開展了進(jìn)一步的研究，值得重點(diǎn)關(guān)注。

總結(jié)

IRAK在許多細(xì)胞類型中得到表達(dá)并且可以介導(dǎo)來自各種細(xì)胞受體(包括toll樣受體(TLR)的信號(hào)。IRAK4被認(rèn)為是在白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體和除TLR3外的所有toll樣受體(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通過IRAKI的快速活化和IRAK2的較慢活化而在先天免疫系統(tǒng)中啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IRAKI是首先通過對(duì)與IL-1I型受體共同免疫沉淀的IL-1依賴性激酶活性的生物化學(xué)純化而確認(rèn)。

IRAK2是通過在人表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)數(shù)據(jù)庫搜索與IRAKI同源的序列而得到確認(rèn)。IRAK3(也稱為IRAKM)是使用對(duì)具有通過篩選人植物凝集素活化外周血白細(xì)胞(PBL)CDNA庫而發(fā)現(xiàn)與IRAKI顯著同源性的多肽進(jìn)行編碼的小鼠EST序列而得到確認(rèn)。IRAK4是利用IRAK樣序列的數(shù)據(jù)庫搜索和通用cDNA庫的PCR而確認(rèn)。

雖然相關(guān)文獻(xiàn)顯示，早在上世紀(jì)90年代，IRAK即已被發(fā)現(xiàn)，但作為新藥研發(fā)成功的IRAK抑制劑卻寥寥無幾，提示針對(duì)該靶點(diǎn)的新藥研發(fā)成藥性是一大難題。盡管如此，本文發(fā)現(xiàn)，以百時(shí)美施貴寶為代表的跨國公司與以上海美悅科技發(fā)展為代表的國內(nèi)企業(yè)2015年至今均有一定量的專利申請(qǐng)，說明該靶點(diǎn)仍有研究價(jià)值。

當(dāng)然，由于作者精力與能力的限制，本文在諸多方面仍然存在很大的不足，比如未深究母核多變的化合物專利究竟包括了多少種母核，每篇專利僅以一項(xiàng)指標(biāo)羅列出最優(yōu)的化合物等，還請(qǐng)廣大讀者見諒。

參考文獻(xiàn)

[1] C·喬蘭德-勒布倫,N·布魯格,T·約翰遜. 用作II型IRAK抑制劑的雜芳基化合物及其用途[P]. 德國：CN112236429A,2021-01-15.

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