桑尼賽爾生物醫(yī)藥（Sunnycell Therapeutics LTD）12月11日公布其候選細(xì)胞藥物SC-gtCAR19治療復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞急性淋巴白血病（r/r B-ALL）的安全性和有效性長期隨訪結(jié)果，該結(jié)果于美國中部時(shí)間2022年12月10日第64屆美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上正式公布。本次臨床結(jié)果以壁報(bào)形式展出，該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)于2020年初開展的研究者發(fā)起的臨床研究，旨在評(píng)估桑尼賽爾基于“非病毒定點(diǎn)整合平臺(tái)技術(shù)（Non-viral genome targeting chimeric antigen receptor, gtCAR®）”開發(fā)的首 個(gè)候選藥物的臨床表現(xiàn)。
該臨床研究招募22位復(fù)發(fā)、難治的B細(xì)胞急性淋巴白血病患者，利用gtCAR®技術(shù)100%制備成功anti-CD19 gtCAR-T細(xì)胞制品，所有患者回輸了SC-gtCAR19，并符合安全性和有效性的評(píng)估。患者50%為男性，中位年齡為29歲（范圍：13-61）,4例患者（18%）為費(fèi)城染色體陽性。預(yù)處理后骨髓原始幼稚B淋巴細(xì)胞（Bone Marrow Blast, BM blast）中位比例為44.1%（范圍：0.3-99%），其中73%的患者為高腫瘤負(fù)荷（BM blast>25%）?；颊呒韧邮艿幕熤形粩?shù)為5（范圍：2-16），5例患者（23%）為自體或異體移植后復(fù)發(fā)，1例患者乳腺處髓外病變。14例患者（64%）有B-ALL相關(guān)預(yù)后不良基因。所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的化療預(yù)處理?；剌攧┝恐形粸?.89x106 CAR+ cells/kg（范圍：0.58-8.31x106 CAR+ cell/kg）。不良事件根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE V5.0分級(jí)；細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒 性（NE）根據(jù)美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)ASTCT共識(shí)分級(jí)。復(fù)發(fā)定義為骨髓中檢見原幼淋細(xì)胞或B-ALL相關(guān)基因突變檢測(cè)為陽性，以及患者發(fā)生髓外病變（Extramedullary disease，EMD）。
表1: 患者基線特征
安全性方面，30天治療期期間，最常見的不良事件為貧血（100%），發(fā)熱（91%），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（91%）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（86%）。20例患者（91%）出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征，其中4例（18%）為3級(jí)CRS。任意等級(jí)的CRS發(fā)生中位為第7天（IQR 7-10），中位持續(xù)時(shí)間為3天（IQR 2-5）。3例患者（14%）出現(xiàn)神經(jīng)毒 性，其中2例（9%）為3級(jí)NE（患者出現(xiàn)短暫癲癇，與患者入組前出現(xiàn)的感染和腦梗塞相關(guān)，與試驗(yàn)藥物SC-gtCAR19不相關(guān)）。任意NE發(fā)生中位時(shí)間為第8天（范圍：3-12天），持續(xù)時(shí)間為1天。無患者使用托珠單抗，無威脅生命的不良事件發(fā)生，無患者死亡。
表2：不良事件無論與試驗(yàn)藥物是否相關(guān)
表3：細(xì)胞因子釋放綜合征
表4：神經(jīng)毒 性
截至2022年10月1日，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月（范圍: 4.5-31.7個(gè)月）?；剌敽?0天，客觀緩解率（Objective response rate, ORR）為100%，其中19例患者（86%）達(dá)到完全緩解或完全緩解或完全緩解伴血象不完全恢復(fù)（Complete remission/Complete remission with incomplete hematologic recovery, CR/CRi），3例患者（14%）未見原始細(xì)胞但骨髓增生功能低下（Blast-free hypoplastic or aplastic bone marrow, BFBM），該3名患者在第60天隨訪時(shí)達(dá)到CR/CRi。所有患者中，20例患者（91%）達(dá)到微小殘留病變陰性（Minimal residual disease, MRD），其余2例患者在第90天達(dá)到MRD陰性CR。1例髓外病變的患者其乳腺病灶在第60天完全消失。
表5：患者回輸后30天療效
圖1：髓外病變患者乳腺病灶治療前后PET/CT對(duì)比
在無橋接移植的情況下，19例CR/CRi患者的中位無復(fù)發(fā)生存期（Relapse-free survival, RFS）為8.9個(gè)月（范圍：2.9-NE）；所有患者與CR/CRi患者的中位總生存期（Overall survival, OS）分別為24.2個(gè)月（范圍: 3.7-NE）與未達(dá)到（范圍：6.5-NE）。
圖2：患者長期隨訪
SC-gtCAR19 CAR陽性細(xì)胞占外周血單核細(xì)胞（PBMC）的占比拷貝中位數(shù)為53%（IQR 26.5-72.1%），細(xì)胞拷貝數(shù)達(dá)到峰值中位天數(shù)為第12天（IQR 10-13）。
圖3：SC-gtCAR19細(xì)胞在外周血擴(kuò)增情況
小結(jié)
● 100% CR，91% MRD- CR
● 在使用更為嚴(yán)格的復(fù)發(fā)定義*下，中位8.9個(gè)月RFS，無橋接移植
● 所有患者中位總生存24.2個(gè)月，CR/CRi 患者中位總生存未達(dá)到
● 3/22（14%）患者3級(jí)CRS，2/22（9%）患者3級(jí)NE且與試驗(yàn)藥物不相關(guān)
*復(fù)發(fā)：定義為骨髓中檢見原幼淋細(xì)胞或B-ALL相關(guān)基因突變檢測(cè)為陽性，以及患者發(fā)生髓外病變。
桑尼賽爾首席執(zhí)行官彭作翰博士表示：“該臨床研究為CAR-T細(xì)胞療法基于“非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)”的一次大膽嘗試，桑尼賽爾證明該新路徑是可行的。與傳統(tǒng)的病毒生產(chǎn)工藝制備的CAR-T細(xì)胞相比，SC-gtCAR19在高負(fù)荷患者人群中使用中高劑量治療后，擁有更高的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。因此，非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)（gtCAR®）平臺(tái)展示了其潛力，下一步我們將繼續(xù)優(yōu)化生產(chǎn)工藝并且繼續(xù)探索該平臺(tái)在治療實(shí)體瘤中的可能性。”
關(guān)于SC- gtCAR19
SC-gtCAR19是桑尼賽爾利用其獨(dú)特的gtCAR®技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的候選藥物，針對(duì)復(fù)發(fā)難治的B系血液腫瘤。其CD19 CAR 基因利用CRISPR-CAS9基因編輯技術(shù)結(jié)合非病毒載體遞送進(jìn)入患者T細(xì)胞，精確插入T細(xì)胞TRAC位點(diǎn)，使制備出的CAR- T細(xì)胞具有智能調(diào)控、更安全、無病毒殘留、同質(zhì)化及無成瘤風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)。
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