近段時(shí)間，康方生物的PD-1/VEGF雙抗達(dá)成50億美元交易并打破國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)紀(jì)錄的消息一再刷屏。

       12月6日，康方生物發(fā)布公告稱，將PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西（研發(fā)代號(hào)：AK112）的美國、加拿大、歐洲和日本權(quán)益授權(quán)給Summit Therapeutics公司，后者將支付5億美元預(yù)付款，以及最高50億美元的總交易金額，包括開發(fā)、注冊、商業(yè)化里程碑金額；康方生物保留依沃西除以上地區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，包括中國。

       消息一出，瞬間引起熱議：為何PD-1/VEGF雙抗能打破國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海紀(jì)錄？全球還有哪些在研的PD-1/VEGF雙抗，以及基于PD-(L)1設(shè)計(jì)的雙抗藥物值得關(guān)注？

       01 AK112臨床研究數(shù)據(jù)優(yōu)異，頭對頭打敗K藥潛力大

       康方生物的依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）之所以能成功出海，原因主要體現(xiàn)在臨床研究數(shù)據(jù)優(yōu)異、市場優(yōu)勢顯著等方面。

       依沃西可同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，可“一藥雙靶”同時(shí)發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)，在已開展的研究中展現(xiàn)出良好的安全性和聯(lián)合抗腫瘤的有效性。

       目前，AK112正在開展單藥對比帕博利珠單藥（Keytruda，K藥）一線治療PD-L1表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期頭對頭研究，以及聯(lián)合化療對比化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變的晚期NSCLC的III期研究。

       從臨床研究數(shù)據(jù)看，康方生物在2022 ASCO年會(huì)中公布了AK112單藥治療晚期NSCLC的Ib/II期臨床研究結(jié)果，顯示出良好的安全性和耐受性（共入組96例患者），3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率為13.5%，未發(fā)生導(dǎo)致永 久停藥的TRAE。

       在至少有一次治療后腫瘤評估的54例PD-L1陽性（PD-L1 TPS≥1%）的初治晚期NSCLC患者中，AK112單藥治療客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為96.3%；在接受AK112>10mg/kg Q3W劑量治療的50例初治患者中，不同PD-L1表達(dá)水平患者均有良好的抗腫瘤療效：PD-L1 TPS≥1%時(shí)，ORR為60%，DCR為97.1%。

       而在同樣適應(yīng)癥的K藥上，KEYNOTE-042顯示ORR僅為27%（PD-L1 TPS≥1%，N=413）。這意味著，AK112有較大的潛力在頭對頭試驗(yàn)中打敗K藥。

       如果能像百濟(jì)神州的澤布替尼頭對頭打敗強(qiáng)生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼，無疑能大大提振國產(chǎn)創(chuàng)新藥的信心。

       AK112單藥治療晚期NSCLC的Ib/II期臨床研究結(jié)果

       來源：康方生物公告

       除此以外，康方生物還在2022 ASCO年會(huì)中公布了AK112聯(lián)合化療治療晚期NSCLC II期臨床研究結(jié)果。

       其中，針對EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC患者，AK112聯(lián)合化療ORR為 68.4%，DCR為94.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月，6個(gè)月PFS率為69.3%；針對既往PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療失敗的晚期NSCLC，AK112聯(lián)合化療ORR為40%，DCR為80%；中位PFS為6.6個(gè)月，6個(gè)月PFS率為51.1%。

       值得一提的是，目前全球范圍內(nèi)尚無免疫治療方案獲批用于EGFR突變耐藥的NSCLC患者和針對PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療失敗的NSCLC患者。

       基于優(yōu)異的臨床研究數(shù)據(jù)，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）授予了依沃西三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。其中，聯(lián)合多西他賽治療既往PD-(L)1抑制劑和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，是國內(nèi)目前唯一在PD-(L)1耐藥的肺癌治療領(lǐng)域獲得突破性療法認(rèn)定的藥物品種。

       CDE授予依沃西三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定

       來源：康方生物公告

       02 AK112適應(yīng)癥布局廣泛，市場優(yōu)勢顯著

       除了臨床研究數(shù)據(jù)優(yōu)異以外，市場優(yōu)勢顯著也是依沃西（AK112）能成功出海的重要原因之一。

       在PD-(L)1/VEGF雙抗領(lǐng)域，除了康方生物的AK112以外，目前國內(nèi)還有包括宜明昂科的IMM2510、華海藥業(yè)的HB0025、普米斯生物的PM8002、天士力的B1962等PD-L1/VEGF雙抗均已處于臨床階段。其中，AK112是全球行業(yè)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入III期臨床研究的PD-1/VEGF雙抗，具有明顯的市場先發(fā)優(yōu)勢。

       此外，目前AK112已針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）開展兩項(xiàng)III期臨床研究，預(yù)計(jì)未來2-3年獲批上市，而且適應(yīng)癥布局廣泛。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國新發(fā)癌癥病例457萬例，其中排名前十的癌種包括肺癌（82萬，占比18%）、乳腺癌（42萬，9%）、宮頸癌（11萬，2%）等，而在所有肺癌患者中NSCLC患者約占85%。

       除了肺癌以外，AK112還在搶占其他大適應(yīng)癥市場，包括三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌等，未來市場空間廣闊。

       顯然，除了AK112自身產(chǎn)品優(yōu)勢優(yōu)異以外，康方生物作為國內(nèi)雙抗龍頭，不僅擁有自研的雙抗開發(fā)技術(shù)Tetrabody，而且商業(yè)化能力領(lǐng)先同行，也是獲得外資藥企青睞的原因之一。

       首 個(gè)獲批上市的國產(chǎn)雙抗正是來自康方生物的卡度尼利單抗（AK104，cadonilimab），這也是全球首 款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗，于2022年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

       另外，從管線數(shù)量看，截至2022年6月30日，康方生物擁有30多個(gè)創(chuàng)新項(xiàng)目，涵蓋腫瘤、自身免疫及代謝性疾病領(lǐng)域；有關(guān)產(chǎn)品包括6個(gè)潛在同類首 創(chuàng)（first-in-class）雙特異性抗體，其中15個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段（包括3個(gè)對外授權(quán)的產(chǎn)品）。

       正是基于上述種種因素，使得依沃西能夠成功出海并打破國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)紀(jì)錄。

       03 “天價(jià)”License out掀起熱潮，二代PD-1雙抗藥物再引關(guān)注

       康方生物依沃西的“天價(jià)”License out，一方面提振了國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)走出寒冬的信心，另一方面也讓第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物引發(fā)關(guān)注。

       眾所周知，PD-1抑制劑單藥療效不高，單抗聯(lián)合療法又存在副作用顯著的問題，而雙抗療法具有更高的腫瘤特異性分布，能降低毒 性并提高療效。例如，基于PD-1設(shè)計(jì)的PD1/CTLA4雙抗藥物就是當(dāng)下的研發(fā)熱門。

       康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）是全球首 款商業(yè)化的基于PD-1的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)雙抗，可以說屬于第二代PD-1雙抗體免疫治療新藥，簡稱為“二代PD1”雙抗藥物。

       從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)看，AK104可同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4雙免疫檢查點(diǎn)，僅憑一款藥物就能達(dá)到一藥雙靶的升級(jí)免疫效果，而且由于具有高度腫瘤組織特異性（優(yōu)于正常組織的腫瘤組織富集），顯著增強(qiáng)了療效和安全性。

       根據(jù)相關(guān)腫瘤的研究階段性數(shù)據(jù)顯示，AK104與PD-1+CTLA-4的聯(lián)合療法相比，毒 性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢。

       正因如此，基于PD-1/PD-L1設(shè)計(jì)的第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物，成為了各大藥企競相角逐的重要研發(fā)方向。

       除了AK104以外，目前全球進(jìn)入臨床階段的PD-(L)1/CTLA-4雙抗，還包括康寧杰瑞的 KN046（PD-L1/CTLA-4靶點(diǎn)）、百利藥業(yè)的SI-B003、MedImmune的MEDI-5752、Xencor的XmAb-20717、MacroGenics的MGD-019。

       此外，目前還有不少其他類型的“二代PD-1”雙抗藥物在研發(fā)當(dāng)中。

       例如，翰思生物的HX009（PD-1/CD47）、再鼎醫(yī)藥/Macro Genics的特泊利單抗（PD-1/LAG3）、Gensun Biopharma的ZG005（PD-1/TIGIT）和信達(dá)生物/Eli Lilly/Adimab的IBI318（PD-1/PD-L1）等已進(jìn)入I/II期或II期階段。

       其中，IBI318是信達(dá)生物和禮來合作開發(fā)的重組全人源IgG1抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體，通過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號(hào)通路，及阻斷PD-L1結(jié)合CD80信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞激活及抗腫瘤功能。

       在2020年6月的ASCO會(huì)議上，研究人員公布了IBI318治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗(yàn)初步研究結(jié)果顯示，IBI318有很好的耐受性：在0.3mg—300mg的治療組在沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒 性（DLT）；在9個(gè)接受≥10mg用藥量患者中，有3個(gè)患者具有部分響應(yīng)。

       除此以外，靶向PD-L1的雙抗藥物類型更加多樣，包括PD-L1xCD40、PD-L1xCD47、PD-L1xCTLA-4、PD-L1xLAG-3、PD-L1xTGF-β、PD-L1xTIGIT和PD-L1xVEGF等。

       例如，天境生物正是通過以PD-L1抗體作為第一信號(hào)，與特定免疫特性的第二信號(hào)（如IL-7、CD47、TIGIT）組合為雙抗，從而布局研發(fā)靶向PD-L1的雙抗藥物。

       從整體研發(fā)情況看，目前康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA4）、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701（PD-L1/TGF-β抗體融合蛋白）、邁威生物的6MW3211（PD-L1/CD47）和普米斯的PM8002（PD-L1/VEGF）等已處于II期或III期階段。

       其中，康寧杰瑞的KN046目前已在中國、美國及澳大利亞開展約20項(xiàng)涵蓋10多類腫瘤（包括NSCLC、TNBC、ESCC、HCC、PDAC及胸腺癌）處于不同階段的臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃于2023年在中國提交治療sq NSCLC及PDAC的兩項(xiàng)NDA；恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701目前已開展針對晚期結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等多種實(shí)體瘤的III期臨床研究。

       04 尾聲

       總結(jié)來看，康方生物的依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）以50億美元的“天價(jià)”打破了國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)紀(jì)錄，無疑給當(dāng)下亟需走出寒冬的國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)帶來了新的希望。

       另外，隨著這筆天價(jià)License out的落地，第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物也有望再次引發(fā)關(guān)注，諸如康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等正在加快研發(fā)進(jìn)程。

       參考來源

       1.各公司財(cái)報(bào)、公告、招股書

       2.《康方生物-B-9926.HK-雙抗龍頭，卡度尼利商業(yè)化啟程》，西南證券

       3.《二代PD1瘋狂崛起！開創(chuàng)免疫2.0升級(jí)時(shí)代！》，找藥寶典，2020-08-14