2022年12月14日，CDE官網(wǎng)顯示，合源生物首 個(gè)核心產(chǎn)品赫基侖賽注射液（HY001，CNCT19細(xì)胞注射液，抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液）被CDE納入“擬優(yōu)先審評品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病 (r/r B-ALL)。2020年12月11日，赫基侖賽的該適應(yīng)癥被CDE納入“突破性治療品種”名單。2022年1月13日，赫基侖賽的該適應(yīng)癥獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

       來源：CDE官網(wǎng)

       急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）

       白血病是我國兒童最常見的惡性腫瘤，其中72.6%為ALL。盡管目前初診兒童ALL患者的5年總生存（OS）率達(dá)到80%以上，但仍有20%的兒童ALL患者經(jīng)初始治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)或難治，復(fù)發(fā)或難治的患兒預(yù)后差，臨床缺乏有效的治療手段，再次化療有效的比例不足20%，且反復(fù)化療對兒童患者的毒 性大大增加。盡管部分患者后續(xù)可能會(huì)接受造血干細(xì)胞移植（HSCT），但對于兒童ALL患者，由于移植相關(guān)的毒副作用，其長期臨床獲益仍需進(jìn)一步確認(rèn)。

       CAR-T細(xì)胞治療基于顯著的臨床療效和可控的安全性，為兒童r/r B-ALL提供了治愈的希望。沙利文發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法市場規(guī)模復(fù)合年增長率達(dá)45%，預(yù)計(jì)到2030年或?qū)⒃鲋?89億元。但由于CAR-T藥物制造過程復(fù)雜、個(gè)性化定制等制約因素，治療費(fèi)用始終居高不下，導(dǎo)致產(chǎn)品推廣瓶頸。

       白血病是最常見的血液腫瘤之一，中國白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬，美國白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬。急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細(xì)胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復(fù)發(fā)率高，約60%的患者最終會(huì)進(jìn)展到r/r B-ALL。

       成人r/r B-ALL患者預(yù)后極差，嚴(yán)重危及生命，臨床缺乏有效治療手段，生存期僅2-6個(gè)月，5年總生存率小于10%，臨床需求迫切。一組來自上海多家中心1989—2010年1452例原發(fā)ALL患者的數(shù)據(jù)顯示，在新診斷B-ALL患者中，成人患者的生存情況顯著差于兒童患者，且成人患者的復(fù)發(fā)率是兒童患者的2倍以上；與此同時(shí)，由于中國ALL領(lǐng)域新藥可及性欠佳，中國成人r/r B-ALL患者的生存情況近30年來仍無明顯改善。

       赫基侖賽（CNCT19）

       赫基侖賽是首 個(gè)具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)、抗體+T細(xì)胞激活序列4-1BB分子的獨(dú)特結(jié)構(gòu)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，源自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）長期技術(shù)創(chuàng)新積累，臨床前的體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí)其可有效地靶向性殺傷B-ALL腫瘤細(xì)胞的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，于2019年11月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局兩項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)許可，分別為治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)（受理號：CXSL1800106）和治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)（受理號：CXSL1800107）。

       兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均率先進(jìn)入注冊臨床2期階段，并獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認(rèn)定和美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，有望成為首 個(gè)上市的自主知識產(chǎn)權(quán)靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。赫基侖賽注射液的第三個(gè)拓展適應(yīng)癥已于2022年8月19日獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者。

       研發(fā)歷程

       20世紀(jì)80年代，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所（簡稱天津血研所）自主制備HI19a單克隆抗體，HI正是當(dāng)時(shí)血液學(xué)研究所（Hematology Institute）英文翻譯的縮寫。

       1993年，HI19a單體被正式命名為CD19單克隆抗體。

       2002-2003年，天津血研所的王建祥等構(gòu)建了CD19 scFv，獲抗CD19單鏈抗體國家發(fā)明專利（專利公開號CN1775808A），并開展了CD19 scFv-B7抗白血病作用的研究。HI19a （CD19）等是中國 第一個(gè)被國家批準(zhǔn)的有自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR-T治療技術(shù)作為靶點(diǎn)單抗。

       2014年，天津血研所構(gòu)建了二代CD19 CAR，開啟CD19 CAR-T免疫細(xì)胞治療研究。

       2016年9月，開啟CD19 CAR-T治療r/r ALL/NHL的臨床研究。

       2018年6月，呂璐璐博士創(chuàng)立合源生物，并圍繞CD19單克隆抗體赫基侖賽進(jìn)行研發(fā)。同年10月，赫基侖賽2項(xiàng)IND申請獲得CDE受理。

       2019年11月29日，赫基侖賽獲得2項(xiàng)國家藥品監(jiān)督管理局新藥臨床試驗(yàn)許可（CXSL1800106，CXSL1800107）。

       2020年1月15日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗(yàn) (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功入組。

       2020年3月4日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗(yàn) (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功實(shí)現(xiàn)細(xì)胞回輸。

       2020年9月17日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究完成1期 (CTR20192705)主要終點(diǎn)獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)監(jiān)查。

       2020年9月24日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗(yàn) (CTR20201986)研究者會(huì)議在杭州召開。

       2020年11月18日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗(yàn)（CTR20201986）首例病人成功入組。

       2020年12月18日，赫基侖賽納入國家藥品監(jiān)督管理局“突破性治療藥物”品種。

       2021年3月5日，藥明康德子公司生基醫(yī)藥宣布與合源生物達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，為其首 個(gè)CAR-T新藥赫基侖賽提供覆蓋質(zhì)粒和病毒載體GMP條件下的生產(chǎn)工藝及分析方法驗(yàn)證、質(zhì)量研究和生物制品上市申請（BLA）相關(guān)文件交付等服務(wù)。

       2021年3月21日，赫基侖賽2期臨床試驗(yàn) (CTR20201986，CTR20202493)中期研究者會(huì)議在天津舉行。

       2021年6月29日，合源生物獲得天津首張細(xì)胞藥物生產(chǎn)基地《藥品生產(chǎn)許可證》。

       2021年12月12日，合源生物/血研所在ASH年會(huì)上聯(lián)合公布赫基侖賽治療復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血病的前期臨床 (CTR20192701，CTR20202493)研究結(jié)果。

       2022年1月13日，赫基侖賽獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定（Orphan Drug Designation, ODD)，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。

       2022年8月19日，赫基侖賽兒童白血病適應(yīng)癥IND獲默示許可（CXSL2200231）。

       2022年10月11日，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL關(guān)鍵臨床研究（NCT04684147）達(dá)到主要終點(diǎn)。

       臨床結(jié)果

       2021年12月12日，在第63屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，合源生物與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）以海報(bào)展示（ASH摘要號2811）的方式，聯(lián)合公布了赫基侖賽治療復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）的前期臨床研究 (CTR20192701)結(jié)果。

       本次公布的研究為一項(xiàng)在國內(nèi)開展的開放標(biāo)簽的前期臨床研究，主要研究目的為確定赫基侖賽的安全性及有效性，研究終點(diǎn)包括3個(gè)月客觀緩解率（ORR）、無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）。

       截至2020年10月，共有63例既往≥2線治療失敗的r/r B-ALL患者接受赫基侖賽治療并隨訪至少1年，其中，成人患者32例，兒童患者31例。入組患者根據(jù)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行細(xì)胞單采獲取T細(xì)胞，并于清淋預(yù)處理2-14天后回輸赫基侖賽。所有患者回輸后住院觀察2周。

       研究表明，無論對于成人還是兒童r/r B-ALL患者，赫基侖賽均表現(xiàn)出良好的有效性及安全性。數(shù)據(jù)顯示，59例（ORR 59/63= 93.6%）患者達(dá)完全緩解（CR）或血液學(xué)恢復(fù)不完全的完全緩解（CRi）。59例緩解患者中，56例(56/59 = 94.9%)患者達(dá)微小殘留病（MRD）陰性，23例（38.9%）患者接受了異基因造血干細(xì)胞移植。全部患者的6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別達(dá)到91.4%和74.1%。特別在成人患者（N=32）中，ORR達(dá)到93.8%（30/32），緩解患者中MRD陰性的比例達(dá)96.7%（29/30），6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別達(dá)到89.6%和62.3%?？傮w安全性可控，54例患者發(fā)生任意級別不良反應(yīng)（54/63 = 85.7%），其中12例（12/63 = 19%）患者發(fā)生≥3級CRS，13例（13/63 = 20.6%）患者發(fā)生≥3級NEs。

       2022年1月14日，第二屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會(huì)上，徐州醫(yī)科大學(xué)血液研究所所長徐開林教授做了成人復(fù)發(fā)難治B-ALL治療（CAR-T）進(jìn)展的專題報(bào)告，介紹了赫基侖賽在成人r/r B-ALL 2期臨床試驗(yàn)中的最新進(jìn)展。他表示，根據(jù)前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL患者的CR/CRi達(dá)93.8%，并可能在一定程度上轉(zhuǎn)化為長期生存。

       2022年12月12日，在第64屆美國血液學(xué)年會(huì)（2022 ASH）上，合源生物以大會(huì)口頭報(bào)告的形式向全球發(fā)布了一項(xiàng)赫基侖賽注射液用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）的單臂、開放、多中心關(guān)鍵性臨床研究（NCT04684147）結(jié)果（Oral Presentation, #0660）。

       結(jié)果顯示赫基侖賽針對成人r/r B-ALL患者顯示了持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒 性嚴(yán)重性，總體緩解率（ORR）達(dá)82.1%，中位隨訪9.3個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。在3個(gè)月時(shí)仍緩解的患者中，1年時(shí)預(yù)計(jì)有80%患者在持續(xù)緩解中。無論是否后續(xù)接受造血干細(xì)胞移植，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。

       權(quán)益合作

       2019年6月，英創(chuàng)遠(yuǎn)達(dá)（CASI Pharma）與合源生物正式簽署許可協(xié)議，獲得其CNCT19項(xiàng)目全球獨(dú)家商業(yè)權(quán)益。CNCT19 是自體抗CD19 T細(xì)胞治療產(chǎn)品，由合源生物開發(fā)。此后，合源生物將繼續(xù)開展CNCT19項(xiàng)目的研發(fā)工作，CASI將加入項(xiàng)目指導(dǎo)委員會(huì)。在未來，CASI將根據(jù)協(xié)議，在項(xiàng)目研發(fā)進(jìn)展到重大里程碑階段后，向合源生物支付相關(guān)費(fèi)用；進(jìn)入商業(yè)化階段后根據(jù)約定向合源生物支付銷售分紅。與此協(xié)議相關(guān)聯(lián)的凱信遠(yuǎn)達(dá)醫(yī)藥（無錫）有限公司是一家CASI占股80%的合資公司將通過旗下一家全資子公司向合源生物投資人民幣八千萬元（約合一千一百六十萬美元）作為預(yù)付款。

       2019年7月9日，合源生物獲得1億人民幣的A+輪融資，投資方為道彤投資、英創(chuàng)遠(yuǎn)達(dá)、瑞伏醫(yī)療創(chuàng)投基金。與合源生物的合作是CASI“創(chuàng)業(yè)伙伴模式”的一個(gè)縮影，該模式基于兩個(gè)重要的組成部分，即共同開發(fā)和股權(quán)投資。

       2022年9月23日，CASI制藥旗下的CASI生物制藥（無錫）有限公司（凱信遠(yuǎn)達(dá)）與深圳嘉道功程股權(quán)投資基金有限公司簽訂股權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，CASI無錫同意轉(zhuǎn)讓其在合源生物的股權(quán)。公司以人民幣2.4087億元（折合3403萬美元）向嘉道功程提供了12.0098%的合源股份。《股權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議》規(guī)定，嘉道功程將分兩期等額付款；第一筆款項(xiàng)將在股權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議簽署后支付，第二筆款項(xiàng)將在股權(quán)交易完成后支付。此次股權(quán)轉(zhuǎn)讓合源生物估值約20億。

       競爭格局

       2017年8月30日，由諾華研發(fā)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法Kymirah被美國FDA批準(zhǔn)上市，這是全球首 個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞療法，適用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì) 胞白血?。ˋLL）（3-25歲）成人復(fù)發(fā)、難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）。至此之后，先后有6款靶向CD19的CAR-T藥物上市，其中4個(gè)產(chǎn)品（Yescarta，Tecartus，Abecma，Breyanzi）由FDA批準(zhǔn)上市，2個(gè)產(chǎn)品（奕凱達(dá)，倍諾達(dá)）由NMPA批準(zhǔn)上市。治療范圍主要在于血液系統(tǒng)腫瘤，涵蓋包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)或難治性濾泡瘤、復(fù)發(fā)或多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年6月23日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)復(fù)星凱特申報(bào)的阿基侖賽注射液 (商品名：奕凱達(dá))上市。該藥品為我國首 個(gè)批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計(jì)，目前處于臨床2期的靶向CD19的CAR-T藥物有3款，處于臨床1期的靶向CD19的CAR-T藥物有14款。國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較快的是合源生物的赫基侖賽、科濟(jì)生物的CT032和先聲藥業(yè)的CD19 CAR-T細(xì)胞治療。期待赫基侖賽在競爭中先拔頭籌，早日為患者謀福利。

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)；各公司官網(wǎng)。