系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種潛在致死的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛，常常導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損害。SLE多發(fā)于15-45歲生育年齡婦女，男女比例約為1:9。據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，SLE患病率為70/10萬人，我國大約有患者100萬人，全球約有患者500萬人。

       目前，SLE發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境（如病毒、細(xì)菌感染）、激素和免疫因素等多種原因?qū)е碌拿庖呤С：妥陨砟褪苋笔嚓P(guān)。

       SLE尚無法治愈，僅能達(dá)到病情緩解，治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。不過SLE治療仍存在反應(yīng)率不足、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、副作用明顯等問題， 亟需新型有針對(duì)性的治療方法。

       主要批準(zhǔn)上市藥物

       近年來，SLE新藥研發(fā)取得了一定的進(jìn)展，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)先后批準(zhǔn)了幾款新藥，如葛蘭素史克的Benlysta（belimumab，貝利尤單抗）（FDA 2011/03）、阿斯利康的Saphnelo（anifrolumab）（FDA 2021/08）和榮昌生物的泰愛（泰它西普）（NMPA 2021/03）。

       01  Benlysta*羥氯喹之后FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)SLE新藥

       葛蘭素史克的Benlysta（belimumab，貝利尤單抗）是一款人源化單克隆抗體，能夠特異性地與BLyS（B淋巴細(xì)胞刺激因子）結(jié)合，抑制B細(xì)胞（包括自身免疫性B細(xì)胞）的存活，并減少B細(xì)胞向產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞分化。2011年3月，Benlysta被FDA批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性、自身抗體陽性SLE成人患者，成為自1955年羥氯喹獲批以來FDA 50多年來批準(zhǔn)上市的首 個(gè)SLE新藥。此外，Benlysta還被批準(zhǔn)用于5歲及以上SLE兒童患者，以及用于正接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。值得一提的是，Benlysta是第一種在美國市場(chǎng)獲批用于治療SLE兒童患者的藥物，同時(shí)也是FDA批準(zhǔn)的第一款治療LN的藥物。而且， Benlysta還獲批兩種劑型，即靜脈注射劑和皮下注射劑。

       Benlysta是目前銷售額最高的一款SLE藥物，2021年已進(jìn)入10億美元俱樂部。

       在國內(nèi)，貝利尤單抗（商品名：倍力騰）于2019年7月被NMPA批準(zhǔn)用于治療在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE成年患者，2020年12月被批準(zhǔn)用于 5歲及以上SLE患者，2022年2月被批準(zhǔn)用于治療成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎。2020年12月，倍力騰進(jìn)入國家醫(yī)保，據(jù)悉其進(jìn)入醫(yī)保前的價(jià)格為1976元/支（120mg），進(jìn)入醫(yī)保后價(jià)格為755元/支（120mg）。

       02  Saphnelo*首 個(gè)I型干擾素受體抗體

       阿斯利康的Saphnelo（Anifrolumab）是一種全人源單克隆抗體，與I型干擾素受體（IFNAR）亞基1結(jié)合，阻斷包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在內(nèi)的所有I型干擾素的活性。而I型干擾素是參與炎癥通路的細(xì)胞因子，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標(biāo)志。臨床數(shù)據(jù)顯示，通過靶向I型干擾素受體，Saphnelo治療顯著降低了SLE患者疾病活動(dòng)度。

       2021年8月，Saphnelo被FDA 批準(zhǔn)用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中度至重度SLE成人患者，成為過去10年來FDA唯一批準(zhǔn)用于SLE的新療法，同時(shí)也是獲批的首 款I(lǐng)FNAR拮抗劑。2022年2月，該藥在歐盟被批準(zhǔn)作為一種附加療法，用于治療盡管接受標(biāo)準(zhǔn)治療但仍有中度至重度、活動(dòng)性、自身抗體陽性SLE成人患者。

       Saphnelo是阿斯利康于2004年從Medarex公司獲得。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Saphnelo 2021年銷售額為8百萬美元，2022年前三季度銷售額達(dá)69百萬美元。

       目前，Saphnelo還未在國內(nèi)獲批，已于2021年在國內(nèi)獲批臨床。

       03  泰愛*全球首 創(chuàng)雙靶向SLE新藥

       泰愛（泰它西普）是榮昌生物研發(fā)的TACI-Fc融合蛋白，能夠靶向?qū)淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的兩種細(xì)胞信號(hào)分子：B細(xì)胞淋巴細(xì)胞刺激劑（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），這使其能夠有效地減少B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，可以治療包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡等在內(nèi)的多種B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

       2021年3月，泰愛被NMPA附條件批準(zhǔn)用于常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE成年患者。去年12月，泰愛通過降價(jià)順利進(jìn)入國家醫(yī)保，大大提升其在全國的可及性。據(jù)悉，泰愛進(jìn)醫(yī)保前價(jià)格為2586元/支，年治療費(fèi)用大概26.9萬，進(jìn)醫(yī)保后單價(jià)約為818.8元/支，預(yù)計(jì)醫(yī)保降價(jià)后年費(fèi)大概為6-6.5萬元。據(jù)公司財(cái)報(bào)，泰愛 2021年銷售額為4730萬元，進(jìn)入醫(yī)保后“以價(jià)換量”效應(yīng)非常明顯，泰愛與HER2靶向ADC維迪西妥單抗這兩款產(chǎn)品2022年上半年的銷售額就遠(yuǎn)超過2021年全年。

       主要在研藥物格局

       根據(jù)調(diào)研，目前全球還有多款在研SLE新藥，整體來看，在研SLE類型多樣，包括化藥、單抗、雙抗等。在研SLE新藥的作用靶點(diǎn)也非常多元化，涉及BTK、CRBN、TYK2、S1P1、IFNRα、CD20、CD38、BDCA2等，具體藥物信息詳見下表。

       研發(fā)進(jìn)度上，渤健的血液樹突狀細(xì)胞抗原2（BDCA2）靶向單抗BIIB059進(jìn)展較快，已進(jìn)入III期臨床。天廣實(shí)生物的MIL62、上海藥物研究所的馬來酸蒿乙 醚胺、以及BMS和安進(jìn)等多款產(chǎn)品均已進(jìn)入II期臨床。我國藥企在SLE領(lǐng)域進(jìn)展相對(duì)較慢，大多在研新藥處于I期臨床。

       來源：公開資料

       根據(jù)調(diào)研，2022年以來，多款SLE新藥臨床研發(fā)取得積極結(jié)果。

       1月 渤健生物

       渤健研發(fā)的靶向BDCA2的全人源化IgG1單克隆抗體BIIB059在國內(nèi)獲批臨床。2020年公布的其治療SLE的2期臨床試驗(yàn)LILAC結(jié)果顯示：接受BIIB059皮下注射治療的患者在第24周時(shí)疾病活躍總關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)顯著減少，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，且研究中大多數(shù)不良事件為輕度或中度。

       6月 BMS

       BMS在歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟（EULAR）2022年大會(huì)上公布deucravacitinib治療中度至重度SLE的2期PAISLEY研究取得陽性結(jié)果：治療第32周，與安慰劑組相比，deucravacitinib 3mg BID組、6mg BID組達(dá)到SRI-4應(yīng)答的患者比例顯著增加（deucravacitinib 3mg BID組：58.2%，p=0.0006；deucravitinib 6mg BID組：49.5%，p=0.0210；安慰劑組：34.4%）。而且，所有deucravacitinib組的SRI-4應(yīng)答均持續(xù)至第48周。

       9月 Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)

       德國Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)等在Nature Medicine期刊發(fā)表研究論文，報(bào)告5名難治性SLE患者經(jīng)抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，所有患者病情得到改善，在長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解。

       11月 康樸生物

       康樸生物在美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)上公布的KPG-818治療SLE的1b期臨床研究結(jié)果顯示：患者口服KPG-818膠囊耐受良好，不良反應(yīng)多為一級(jí)或二級(jí)。PK研究顯示良好的劑量-暴露量相關(guān)性，血藥濃度在7天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，KPG-818有顯著的免疫調(diào)節(jié)功能，包括誘導(dǎo)Aiolos的降解、B細(xì)胞耗竭、pDC的下調(diào)和Treg的上調(diào)等等。而KPG-818是康樸生物設(shè)計(jì)開發(fā)的新一代口服小分子蛋白質(zhì)泛素化降解藥物，屬于CRBN E3泛素連接酶復(fù)合物（CRL4-CRBN）調(diào)節(jié)劑。

       國內(nèi)企業(yè)布局情況

       我國是SLE患者大國，據(jù)據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2030年全球SLE患病人數(shù)達(dá)855.2萬人，而我國就約109.5萬人。然而，目前我國僅批準(zhǔn)兩款SLE生物制劑，即倍力騰（貝利尤單抗）和泰愛。不過，我國藥企如恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、君實(shí)生物等積極布局SLE藥物，自主研發(fā)出多款SLE新藥。

       君實(shí)生物是國內(nèi)首家申報(bào)抗BLyS靶點(diǎn)單克隆抗體藥物的中國企業(yè)，其UBP1213sc于去年11月在國內(nèi)獲批開展治療SLE的臨床試驗(yàn)，目前處于1期臨床。智翔金泰和荃信生物均布局了抗IFNAR1單克隆抗體，其中智翔金泰自主研發(fā)的GR1603是國內(nèi)企業(yè)首家進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的抗IFNAR1單克隆抗體?？抵Z亞獨(dú)立自主研發(fā)的CD38抗體CM313于今年4月在國內(nèi)被批準(zhǔn)開展治療SLE的臨床試驗(yàn)。

       除了自主研發(fā)，我國藥企如華東醫(yī)藥還積極從其他企業(yè)引進(jìn)SLE新藥。2021年2月，華東醫(yī)藥與美國Provention Bio達(dá)成獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，獲得PRV-3279治療SLE，以及預(yù)防或降低基因治療的免疫原性兩個(gè)適應(yīng)癥在大中華區(qū)的權(quán)益。PRV-3279是一種靶向B細(xì)胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗體，通過結(jié)合CD32B和CD79B受體，觸發(fā)對(duì)B細(xì)胞功能和自身抗體產(chǎn)生的抑制，從而在不引起B(yǎng)細(xì)胞耗竭的情況下調(diào)節(jié)B細(xì)胞。今年1月，該藥啟動(dòng)治療SLE的2a期臨床研究PREVAIL-2。

       總結(jié)

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2030年全球SLE治療藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期達(dá)169億美元，其中生物制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)143億美元，我國市場(chǎng)有望達(dá)到43億美元，其中生物制劑達(dá)32億美元。從目前幾款SLE生物制劑的銷售額來看，目前全球及國內(nèi)SLE市場(chǎng)遠(yuǎn)未飽和，仍有待進(jìn)一步挖掘，期待未來可以有更加高效、便捷的SLE新藥獲批上市，造福廣大SLE患者。