資本寒冬之下，國(guó)內(nèi)藥企跨境License in也受到了一定影響。

       根據(jù)美柏資本統(tǒng)計(jì)，今年前十個(gè)月，國(guó)內(nèi)藥企跨境License in數(shù)量為58起，較去年同期下降近50%。

       不僅數(shù)量下降，License in總金額也有所下滑。2021年，入圍“跨境License In交易TOP10”的門(mén)檻是4.21億美金；2022年，這一數(shù)字變成了1.61億美金。

       去年，累計(jì)出現(xiàn)兩筆超10億美金License in，而今年最高紀(jì)錄不過(guò)9.3億美金。很顯然，國(guó)內(nèi)藥企的License in更加謹(jǐn)慎了。

       當(dāng)然，謹(jǐn)慎歸謹(jǐn)慎。2022“跨境License In交易TOP10”，總金額依然達(dá)到近40億美金。

       這其中，誰(shuí)將成為幸運(yùn)兒呢？

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       中國(guó)生物制藥LAG-3/PD-L1雙抗，1.61億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第十位的是中國(guó)生物制藥。

       6月23日，中國(guó)生物制藥斥資1.61億美元收購(gòu)F-star。F-star的管線中臨床進(jìn)度最為靠前的產(chǎn)品是一款LAG-3/PD-L1雙抗。

       對(duì)于PD-1和LAG-3這個(gè)組合，相信大部分人已經(jīng)不陌生了。

       今年3月份，百時(shí)美施貴寶的PD-1+LAG-3聯(lián)合療法獲批上市，讓LAG-3成了免疫抑制劑領(lǐng)域的“新秀”。

       圍繞著LAG-3的研發(fā)也隨之火了起來(lái)，國(guó)內(nèi)外不少藥企紛紛將LAG-3與PD-1聯(lián)合療法提上日程。

       從理論上來(lái)說(shuō)，LAG-3/PD-1雙抗相比聯(lián)合療法能夠激發(fā)更強(qiáng)的T細(xì)胞活化，并且擁有克服PD-1耐藥性的潛力。

       在這一背景下，中國(guó)生物制藥開(kāi)啟“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”模式也情有可原。那么，中國(guó)生物制藥能夠成功嗎？

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       翰森制藥TU2670，1.7億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第九位的是翰森制藥。

       8月8日，翰森制藥宣布與韓國(guó)biotech TiumBio達(dá)成合作協(xié)議，獲得后者在研藥物TU2670中國(guó)地區(qū)商業(yè)化權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，翰森制藥需要支付450萬(wàn)美元首付款、150萬(wàn)美元技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)，以及最高1.64億美金的里程碑款。

       那么，TU2670什么來(lái)頭？

       TU2670是一種口服非肽類(lèi)GnRH受體拮抗劑，通過(guò)與垂體GnRH受體結(jié)合，抑制黃體生成素和卵泡刺激素的分泌，降低人體雌激素水平，從而治療雌激素依賴(lài)的相關(guān)疾病，包括子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤。

       子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤是女性常見(jiàn)的疾病，前者會(huì)導(dǎo)致痛經(jīng)、不孕癥等，后者雖是良性腫瘤但可誘發(fā)異常子宮出血等疾病。

       當(dāng)前，兩類(lèi)疾病的非手術(shù)治療手段有限。TU2670作為一個(gè)潛在的非手術(shù)解決方案，收獲近1.64億美金潛在里程碑款，或許也不會(huì)讓人感到意外。

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       復(fù)宏漢霖雙功能唾液酸酶融合蛋白，1.97億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第八位的是復(fù)宏漢霖。

       對(duì)外授權(quán)生物類(lèi)似藥的同時(shí)，復(fù)宏漢霖也在引進(jìn)創(chuàng)新藥。

       6月28日，復(fù)宏漢霖與Palleon簽訂合作協(xié)議，引進(jìn)Palleon公司的兩款唾液酸酶雙功能融合蛋白。根據(jù)協(xié)議，復(fù)宏漢霖支付首付款，及可達(dá)1.965 億美元的里程碑付款。

       高達(dá)近兩億美金潛在里程碑款的合作中，一款產(chǎn)品處于待定狀態(tài)，已經(jīng)明確的是雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白。

       雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白是Palleon研發(fā)管線中，進(jìn)度最快的產(chǎn)品之一，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)支持性研究。

       臨床前研究顯示，該產(chǎn)品在表達(dá)唾液酸聚糖的HER2低表達(dá)和HER2高表達(dá)腫瘤中均顯示出治療潛力。

       一直以來(lái)，HER2都是乳腺癌領(lǐng)域的重要治療靶點(diǎn)，且重磅炸 彈頻出，比如當(dāng)前雄霸天下的HER-2 ADC。

       如果雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白能夠脫穎而出，必然對(duì)得起1.965 億美元里程碑款。

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       云頂新耀EDDC-2214，2.14億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第七位的是云頂新耀。

       在新冠防治領(lǐng)域成為熱點(diǎn)的情況下，云頂新耀引進(jìn)絲毫不手軟。在重金引進(jìn)mRNA疫 苗之后，云頂新耀又布局了新冠口服藥賽道。

       1月14日，云頂新耀宣布，獲得新加坡實(shí)驗(yàn)藥物研發(fā)中心的一組3CL蛋白酶抑制劑全球權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，云頂新耀需要支付250萬(wàn)美元預(yù)付款，至多1.07億美元的潛在開(kāi)發(fā)里程碑款及1500萬(wàn)美元-1.05億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑款，總價(jià)額超2.14億美金。

       也可以理解，放眼全球，當(dāng)前最能打的新冠口服藥當(dāng)屬輝瑞的Paxlovid。而Paxlovid恰好是由3CL蛋白酶抑制劑組成的復(fù)方制劑。

       在這一背景下，3CL蛋白酶抑制劑難免成為風(fēng)口，涌入眾多選手。那么，通過(guò)引進(jìn)入局口服藥領(lǐng)域的云頂新耀，有勝算嗎？

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       翰森藥業(yè)NKT2152，2.18億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第六位的是翰森制藥。

       5月2日，翰森制藥與NiKang達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，引進(jìn)后者核心產(chǎn)品NKT2152的中國(guó)地區(qū)商業(yè)化權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，翰森制藥需要支付1500萬(wàn)美元首付款，以及最多2.03億美元的里程碑款。

       NKT2152屬HIF2α小分子抑制劑。

       HIF，即缺氧誘導(dǎo)因子，是腎細(xì)胞癌的關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因子，而VHL是一種腫瘤抑制蛋白，當(dāng)腫瘤抑制蛋白VHL失活時(shí)，HIF-2α蛋白在癌細(xì)胞內(nèi)積累，發(fā)出缺氧這一錯(cuò)誤信號(hào)，激活血管的形成，刺激腫瘤的生長(zhǎng)。

       HIF2α小分子抑制劑通過(guò)阻斷HIF-2α和 HIF-1β的異二聚體化，來(lái)阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及阻止異常血管形成。

       值得注意的是，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，關(guān)于HIF-2α抑制劑的收購(gòu)案例并不少見(jiàn)。

       2019年5月，默沙東以10.5億美元首付款、11.5億美元里程碑款項(xiàng)，收購(gòu)了Petolon公司的HIF-2α抑制劑Belzutifan，目前該產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市。

       當(dāng)前，NKT2152正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展試驗(yàn)。有大手筆交易在前，NKT2152一旦臨床成功，翰森制藥或許也能大賺一筆。

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       優(yōu)銳醫(yī)藥RSV疫 苗，2.24億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第五位的是優(yōu)銳醫(yī)藥。

       3月21日，優(yōu)銳醫(yī)藥與Bavarian Nordic達(dá)成協(xié)議，獲得后者RSV疫 苗MVA-BN RSV中國(guó)、韓國(guó)等東南亞地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，優(yōu)銳醫(yī)藥需要支付1250萬(wàn)美元，和最高達(dá)2.125億美元的里程碑款。

       RSV疫 苗價(jià)格不菲也可以理解。

       RSV，即呼吸道合胞病毒，這是一種十分“狡猾”的病毒，專(zhuān)挑“軟柿子”捏。一般身強(qiáng)體壯的年輕人感染了RSV，也就是個(gè)頭疼腦熱的感冒癥狀。

       但對(duì)嬰幼兒、老年人這些弱勢(shì)群體來(lái)說(shuō)，RSV病毒的威脅可以說(shuō)是致命的。WHO估計(jì)每年全球有6400萬(wàn)兒童感染RSV，其中16萬(wàn)兒童死于RSV感染，是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因。

       更要命的是，目前對(duì)于RSV病毒只有一款帕利珠單抗獲批上市，但其價(jià)格昂貴，接種程序復(fù)雜。因而，一款預(yù)防RSV病毒的疫 苗，成了眾望所歸；SVB Leerink分析師估計(jì)，全球RSV疫 苗市場(chǎng)至少達(dá)100億美元。

       也正因此，RSV疫 苗備受市場(chǎng)期待。如今，輝瑞和GSK的兩款RSV疫 苗已經(jīng)率先脫穎而出，優(yōu)銳醫(yī)藥能否跟上？

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       中國(guó)生物制藥lanifibranor，3億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第四位的是中國(guó)生物制藥。

       9月21日，中國(guó)生物制藥子公司正大天晴與Inventiva達(dá)成協(xié)議，獲得后者核心管線lanifibranor中國(guó)地區(qū)商業(yè)化權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，正大天晴需要支付1200美元預(yù)付款，以及最高2.9億美元里程碑款。

       lanifibranor是一種泛PPAR激動(dòng)劑，對(duì)三種PPAR（α/γ/δ）都有中等激動(dòng)活性。目前，Inventiva正在開(kāi)發(fā)非酒精性脂肪性肝炎和其他潛在的代謝疾病適應(yīng)癥

       中國(guó)生物制藥引入lanifibranor，核心是看中其治療非酒精性脂肪性肝炎的潛力。根據(jù)去年發(fā)表的2期臨床數(shù)據(jù)，lanifibranor展現(xiàn)了不錯(cuò)的潛力。如今，該產(chǎn)品正處于3期臨床階段。

       下半年，隨著Oramed和Akero等公司，陸續(xù)公布了最新研究數(shù)據(jù)，NASH市場(chǎng)又變得熱鬧起來(lái)。

       那么，中國(guó)生物制藥能成功刮到彩票嗎？

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       劑泰醫(yī)藥pan-RAF，4.82億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第三位的是劑泰醫(yī)藥。

       9月13日，劑泰醫(yī)藥與韓國(guó)Voronoi達(dá)成合作協(xié)議，獲得后者的泛RAF抑制劑項(xiàng)目的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       根據(jù)協(xié)議條款，劑泰醫(yī)藥需要支付170萬(wàn)美元的預(yù)付款，和最高4.805億美元的里程碑款。

       BRAF是一種參與癌細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白激酶，BRAF突變是腫瘤細(xì)胞中最常見(jiàn)突變基因，在所有人體腫瘤中突變率大約為8%。

       目前，已經(jīng)有多款BRAF V600E抑制劑獲批上市，但僅針對(duì)約45%的BRAF突變?nèi)后w。Voronoi的泛RAF抑制劑的看點(diǎn)，在于能夠針對(duì)更多（55%）患者群體。

       如果Voronoi能夠成功設(shè)計(jì)出成功的分子，劑泰醫(yī)藥無(wú)疑有望大賺一筆。不過(guò)，韓國(guó)公司向來(lái)天坑不少，你看好Voronoi嗎？

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       華東醫(yī)藥Arcalyst、Mavrilimumab，6.6億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第二位的是華東醫(yī)藥。

       2月23日，華東醫(yī)藥宣布，子公司中美華東獲得Kiniksa公司Arcalyst及Mavrilimumab兩款產(chǎn)品，在中國(guó)、韓國(guó)、澳大利亞等24個(gè)國(guó)家地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，中美華東需要支付2200萬(wàn)美元首付款，最高不超過(guò)6.4億美元的里程碑款。華東醫(yī)藥出手引進(jìn)的2款產(chǎn)品，有什么特別之處？

       Arcalyst是重組二聚體融合蛋白，可阻斷白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的信號(hào)傳導(dǎo)。

       2021年3月，Arcalyst獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性心包炎，是FDA批準(zhǔn)的第一款也是唯一一款適用于12歲及以上人群的治療復(fù)發(fā)性心包炎藥物。

       Mavrilimumab則是一款靶向粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體α（GM-CSFRα）的單抗。當(dāng)前，Kiniksa正在準(zhǔn)備開(kāi)展Mavrilimumab用于GM-CSF相關(guān)的心血管疾病的海外Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

       華東醫(yī)藥稱(chēng)，引進(jìn)兩款產(chǎn)品的目的在于，開(kāi)拓自身免疫及罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)。那么，華東醫(yī)藥能否如愿？

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       華東醫(yī)藥HDP-101、HDP-103，9.3億美金

       位居“跨境License In交易TOP10”第一位的，又是華東醫(yī)藥。

       2月27日，華東醫(yī)藥宣布與Heidelberg簽署股權(quán)投資協(xié)議以及產(chǎn)品獨(dú)家許可協(xié)議，華東醫(yī)藥獲得HDP-101、和HDP-103的在20個(gè)亞洲國(guó)家的獨(dú)家許可，合作金額最高可達(dá)9.3億美元。

       不過(guò)，目前來(lái)看，該合作或許已經(jīng)充滿變數(shù)。

       HDP-101是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯(lián)藥物。目前，該產(chǎn)品正在開(kāi)展該產(chǎn)品用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的海外I/IIa期臨床試驗(yàn)。

       該產(chǎn)品的尷尬之處有兩點(diǎn)：其一，賽道先驅(qū)GSK已經(jīng)折戟，在產(chǎn)品獲批后又被撤銷(xiāo)上市資格；其二，BCMA 雙抗強(qiáng)勢(shì)登場(chǎng)，對(duì)ADC技術(shù)路線帶來(lái)挑戰(zhàn)。

       HDP-103則是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。目前，PSMA ADC尚未有產(chǎn)品獲批，不過(guò)Ambrx等公司處于領(lǐng)先身為。

       那么，2022年License-in之最，結(jié)局將會(huì)如何？