12月16日，安斯泰來宣布Claudin18.2靶向單抗Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 腺癌的一項III期研究GLOW達到主要終點。

       就在上個月16日，Zolbetuximab 聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的III期臨床研究SPOTLIGHT達到PFS主要終點和OS次要終點。

       Zolbetuximab是Ganymed（安斯泰來子公司）自主研發(fā)的一種Claudin18.2（CLDN18.2）靶向單抗。而SPOTLIGHT研究是Claudin18.2靶點成功的首 個III期臨床研究，若順利Zolbetuximab有望成為首 個獲批的Claudin18.2靶向藥。

       關(guān)于Claudin18.2

       Claudin（CLDN）是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudin家族廣泛分布于各種上皮組織，至少有27個家族成員，結(jié)構(gòu)包括4個跨膜區(qū)和2個胞外環(huán)，其中NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使CLDN緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

       Claudin18（CLDN 18）屬于Claudins蛋白家族，具有兩個異構(gòu)體，即Claudin18.1和Claudin18.2。其中Claudin18.1主要表達于肺組織，Claudin18.2最初被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達于多種胃癌組織，但隨后研究發(fā)現(xiàn)Claudin18.2還能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰 腺癌（50％）和食管癌（30％）等。

       目前，Claudin18.2表達的調(diào)節(jié)機制仍未完全清楚，認(rèn)為其表達主要受Claudin18.2基因編碼序列中的低甲基化基因序列CpG島啟動子和轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）調(diào)節(jié)。Claudin18.2的激活取決于轉(zhuǎn)錄因子CREB與CpG島內(nèi)的低甲基化位點的結(jié)合，CREB結(jié)合的位點為高度保守的TGACGTG序列，是位于CREB結(jié)合起始點至轉(zhuǎn)錄起始位點之間高度重復(fù)的核苷酸序列。

       腫瘤細(xì)胞的cAMP激活蛋白激酶A（PKA）后，活化的PKA進入細(xì)胞核，通過氨基端激酶誘導(dǎo)域（KID）磷酸化來活化CREB，在被PKA磷酸化后，CREB的轉(zhuǎn)錄活性會增加10～20倍，結(jié)合CpG島啟動子引起Claudin18.2的異常激活和過表達。同時，DNA基因序列的去甲基化亦被證實能顯著增加Claudin18.2的表達。

       Claudin18.2靶點競爭激烈，在研新藥數(shù)量破百

       Claudin18.2是目前炙手可熱的一個實體瘤新藥研發(fā)靶點，據(jù)不完全統(tǒng)計其在研新藥數(shù)量超過100個，其中超50款獲批臨床或進入臨床試驗階段。值得一提的是，在研Claudin18.2靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)物（ADC）、放 射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）、CAR-T和mRNA療法，其中單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法居多。

       研發(fā)進度上看，安斯泰來開發(fā)的Zolbetuximab進展最快，目前已進入III期臨床，且其一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃腺癌的兩項III期臨床均已取得成功。

       Zolbetuximab由安斯泰來子公司Ganymed自主研發(fā)，可特異性識別并結(jié)合Claudin18.2。臨床前研究表明，Zolbetuximab通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑（抗體依賴性細(xì)胞毒 性和補體依賴性細(xì)胞毒 性）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

       最新公布的Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 腺癌的一項III期研究結(jié)果顯示：與安慰劑聯(lián)用CAPOX組相比，Zolbetuximab聯(lián)用CAPOX組患者的PFS在統(tǒng)計學(xué)意義上改善，達到主要終點。而且，與安慰劑聯(lián)用CAPOX組相比，Zolbetuximab聯(lián)用CAPOX組患者的OS顯著延長，達到OS的關(guān)鍵次要終點。

       創(chuàng)勝集團開發(fā)的第二代Claudin18.2靶向抗體TST001(Osemitamab)進展居全球第二，在國內(nèi)居第一。TST001基于公司免疫耐受突破(IMTB)技術(shù)平臺開發(fā)，利用先進的生物加工技術(shù)，TST001 (Osemitamab) 的巖藻糖含量在生產(chǎn)過程中大大降低，進一步增強了TST001 (Osemitamab) 的NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC活性。

       2022 ESMO年會上公布的TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌的I/II期臨床研究結(jié)果顯示：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，73.3%的患者腫瘤呈現(xiàn)部分緩解，疾病控制率高達100%。

       其他在研Claudin18.2靶向藥大多處于I期臨床和I/II期臨床。不過今年以來，多款Claudin18.2靶向藥取得新進展。

       奧賽康藥業(yè)于今年4月宣布其Claudin18.2靶向單抗ASKB589在I/II期單藥劑量爬坡和擴展研究中取得積極結(jié)果：2名晚期胃癌患者在使用ASKB589治療6周后進行療效評估，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，總體療效評價結(jié)果均達到部分緩解，其中靶病灶明顯縮小，部分非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)志物顯著下降。

       ● Claudin18.2/CD47靶向雙抗PT886于今年6月在美國獲批臨床，用于治療胃癌、胃食管交界處(GEJ)腺癌和胰 腺癌。

       ● 康諾亞的Claudin18.2靶向ADC藥物CMG901于今年5月被FDA授予治療復(fù)發(fā)/難治性胃癌及GEJ的快速通道資格，9月被CDE納入突破性治療品種。

       ● 易慕峰的Claudin18.2靶向CAR-T療法于今年7月被FDA授予治療胃癌的孤兒藥資格認(rèn)定。

       ● 榮昌生物的RC118于今年12月被FDA授予兩項孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰 腺癌。

       我國藥企積極布局Claudin18.2靶點，多款產(chǎn)品出海

       我國藥企也積極布局Claudin18.2靶點，如信達生物、科濟藥業(yè)、君實生物、石藥集團、寶船生物、綠葉制藥、齊魯制藥、禮新醫(yī)藥。其中信達生物在該領(lǐng)域布局廣泛，開發(fā)了Claudin18.2靶向單抗IBI360、雙抗IBI389、CAR-T療法IBI345和ADC藥物IBI343。

       值得一提的是，我國藥企大多自主研發(fā)Claudin18.2靶向藥，且多款藥物順利出海：

       ● 2021年8月，石藥集團宣布其附屬公司NovaRock將Claudin 18.2靶向單抗NBL-015在中國大陸、港澳臺以外地區(qū)的開發(fā)、制造、商業(yè)化等多項權(quán)利獨家授權(quán)給Flame Biosciences，交易金額達6.4億美元；

       ● 2022年4月，和鉑醫(yī)藥將其Claudin 18.2/CD3靶向雙抗HBM7022的全球權(quán)益授權(quán)給阿斯利康，交易金額超3.5億美元；

       ● 2022年5月，禮新醫(yī)藥將ADC藥物L(fēng)M-302在全球除大中華區(qū)與韓國以外國家及地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益獨家授權(quán)給Turning Point，預(yù)期總交易金額超10億美元；

       ● 2022年7月，石藥集團將其Claudin 18.2靶向ADC藥物SYSA1801在大中華地區(qū)(包括中國大陸、香港、澳門及臺灣)以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給Elevation Oncology，潛在交易總金額高達11.95億美元。

       而且，今年7月科倫藥業(yè)與默沙東就其治療實體瘤的ADC藥物達成了一項合作及獨家許可協(xié)議，業(yè)界推測交易項目就是Claudin 18.2靶向的SKB315，據(jù)悉該項交易金額超9億美元。

       總結(jié)

       Claudin 18.2因其高度選擇、穩(wěn)定地表達于胃癌等惡性實體瘤，已成為實體瘤新藥開發(fā)的熱門靶點。照目前進度，安斯泰來有望率先在Claudin 18.2領(lǐng)域突圍，我國藥企在該領(lǐng)域的實力也不容小覷，開發(fā)出了多款新藥。期待Claudin 18.2靶向藥可以早日獲批上市，造福廣大實體瘤患者。