靶向治療：抗癌藥物愿景

       長期以來，心血管疾病是全球中年人死亡的主要原因。這種情況最近在高收入國家發(fā)生了變化，現(xiàn)在癌癥導致的死亡人數是心血管疾病的兩倍。2018 年，癌癥導致全球 960 萬人死亡，1810 萬新病例被診斷出來。女性最常發(fā)生的癌癥是乳腺癌，而男性最常見的是前列腺癌。

       在過去的 60 年里，化療仍然是癌癥治療的標志。在這種方法中，系統(tǒng)性地使用高細胞毒 性藥物。然而，這些化療藥物也會影響高增殖率的健康細胞，如腸上皮細胞。這種外周毒 性是化療經常發(fā)生副作用的原因。不良反應的發(fā)生在很大程度上取決于患者和應用的化療藥物。這不僅適用于化學治療劑，而且適用于全身給藥而不具有任何選擇性的任何治療劑分子。

       減少副作用的一種可能性是放棄全身給藥的藥物，只對受影響的組織局部應用傷害腫瘤的治療。這種愿景催化了放療的產生，但即便輻射可以針對局部的癌細胞，但使用的劑量可以造成照射區(qū)域內的所有細胞受到影響。盡管如此，放射治療仍然是一種重要的治愈性治療方式，超過 50% 的患者受益于這種治療。盡管放射療法經常與手術和化學療法結合使用以增加抗腫瘤效果，但長期癌癥幸存者發(fā)生第二次惡性腫瘤的風險更高，因為放射線也會損害健康組織的遺傳物質。出于這種考慮，遞送的藥物劑量必須盡可能地低，以防止過量劑量對健康組織造成傷害。然而又必須首先滿足有效消除癌細胞的前提。這看上去有些像一個投鼠忌器的難解矛盾。

       在過去的幾十年里，人們一直心心念念著癌癥的靶向治療，并且開發(fā)了多種方法來提高腫瘤細胞的輻射敏感性。毫無疑問，所有這些方法都需要施用藥物，并且選擇性地尋找癌細胞。可以通過瞄準癌癥的生化特征，促進選擇性治療藥物的遞送。例如癌細胞經常過度表達細胞表面蛋白，這些蛋白結合不同的配體，允許靶向腫瘤細胞。

       腫瘤細胞的凋亡誘導劑，一旦與靶向腫瘤細胞的配體分子通過合理的手段結合在一起，理論上就有可能實現(xiàn)癌癥的靶向治療。盡管這個概念似乎很簡單，但實現(xiàn)起來卻相當復雜，如今仍然具有極強的挑戰(zhàn)性。原則上，可以實現(xiàn)選擇性給藥的所有偶聯(lián)物均由三個模塊組成（圖 1）。第一個成分是載體 (carrier)，它負責腫瘤靶向。除了適體（aptamer）之外，小分子和生物制劑（例如多肽、蛋白質和抗體）也可以充當載體角色。第二個成分是藥物本身 (載荷, payload)，它可以誘導多種生物學功能，但在癌癥治療的背景下，主要使用細胞毒 性分子或放 射性核素 (radionuclide)。第三個模塊 (手臂，linker) 鏈接前兩者。視載荷特性可使用可裂解或不可裂解的手臂，以實現(xiàn)受控藥物釋放。

       圖1. 受體靶向藥物偶聯(lián)物的結構示意圖。藥物偶聯(lián)物由三個模塊組成：有效載荷、手臂和載體 （圖片來源：Frontiers in Chemistry）。

       載體

       載體，也稱為腫瘤歸巢劑（tumor-homing agent），這個名稱形象地比喻了將載荷引入腫瘤細胞的化合物。小分子、適體和多糖都可以充當這種引路者的角色。單克隆抗體 (mAb) 已發(fā)展成為增長最快的藥物類別，在過去幾年中有 30 多種 mAb 獲得批準，100 多種 mAb 處于臨床開發(fā)階段。很多抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 也已獲得FDA和EMA 的監(jiān)管批準。它們都與細胞表面受體如 CD22、CD30、CD33 或人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 結合，這些受體與 ADC 一起內化。在溶酶體中ADC 降解后，附著的細胞毒 性有效載荷被釋放并產生藥效。盡管這些偶聯(lián)物上市并證明了這種方法的可行性，但抗體存在嚴重的局限性。大多數 mAb它們體量太大而無法有效擴散到腫瘤細胞之中。除此之外，單克隆抗體可能產生免疫原性。此外，mAb 成本非常高昂。

       大多數單克隆抗體這些缺點可以通過使用更小的多肽等生物分子彌補。事實上，多肽作為多肽-藥物偶聯(lián)物 (PDC) 的載體分子具有幾個優(yōu)點。合成方式簡明直接且有很高的擴大能力。多肽的化學修飾可以提高它的親和力。此外，多肽可被蛋白水解酶快速降解，并通過肝 臟和腎 臟從血液循環(huán)中快速清除。多肽通常被認為是安全的，因為它們具有低免疫原性并產生無毒代謝物。此外，相對于抗體來說，低分子量的多肽可以實現(xiàn)對組織的有效滲透，從而產生更好的抗腫瘤效果。

       PDC 中使用的肽可分為兩類：細胞穿透肽 (cell-penetrating peptides，CPPs) 和細胞靶向肽 (cell-targeting peptides，CTPs)。CPPs 跨細胞膜的攝取機制尚未完全清楚。由于細胞特異性低，CPPs 的廣泛應用受到限制。相比之下，CTP 是更為理想的載體分子，它們具有與 mAb 相同的能力。它們以高親和力結合腫瘤細胞表面過度表達的受體，但卻不受單克隆抗體缺點的不利影響。

       腫瘤治療中的多肽受體靶標

       開發(fā)高效抗癌藥物過程中面臨的重大挑戰(zhàn)之一，在于如何選擇性地將藥物輸送到腫瘤部位，而不影響健康組織。細胞表面受體在靶向癌癥治療方法中備受關注，因為它們提供了允許選擇性腫瘤靶向的所需特性（表 1）。

       表1. 常見腫瘤細胞靶向受體

       手臂

       很多手臂技術被嘗試應用于PDC，具體選擇取決于PDC的 作用機制。手臂必須在循環(huán)中表現(xiàn)出穩(wěn)定性，以防止藥物過早地以及非特異性釋放。載荷提前釋放是 PDC 關注的一個重點，因為提前釋放細胞毒素而產生的體內積累會導致危險，甚至產生致命的副作用。同樣重要的是要考慮手臂在體內代謝過程中的命運，以及由此產生的產物的毒 性。

       與 ADC 一樣，用于 PDC 的手臂分為可切割的或不可切割的?？汕懈钍直鄣慕到饪梢允敲附閷Щ蛘呋瘜W介導的。而不可切割的手臂不會被環(huán)境刺激降解，例如 pH 值、谷胱甘肽 (GSH) 或腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的酶的變化?？闪呀馐直郯ㄋ崃呀狻⒍蜴I可還原裂解。

       圖2顯示了PDC常用的手臂裂解方式，包括腙的酸解（產生醛/酮與肼，安全性上似乎要打一個大大的問號）、二硫鍵還原為硫醇、偶氮還原為胺、酯的酶解（酯酶作用產生羧酸與醇）、氨基甲酸酯酶解（CYP450與酯酶）為異氰酸酯和醇，前者會水解為胺與二氧化碳、酰胺酶解（蛋白酶）為羧酸與胺。

       圖2. PDC的手臂結構與裂解方式。（圖片來源：Frontiers in Chemistry）

       藥物載荷

       研發(fā)人員開發(fā)了一系列細胞毒 性藥物，希望在治療癌癥的過程中實現(xiàn)它們的療效。但令人壯志難酬的是，這些細胞毒 性藥物大多都不具備靶向腫瘤細胞的選擇性，對健康細胞造成傷害并導致嚴重的副作用，因而藥代學特性難以令人滿意。靶向治療提供了一種重新利用藥物（drug repurposing）的方法。多肽載體的浮出水面也讓研究者看見了靶向治療的曙光。當細胞毒素以恰好的方式結合多肽載體時，因為它的精準遞送，可以顯著降低細胞毒素的劑量。選擇的細胞毒 性有效載荷通常具有低 IC50，通常在納摩爾范圍內。 PDC 中使用的有效載荷示例包括阿霉素(Doxorubicin，亦稱多柔比星)、紫杉醇（taxol）、柔紅霉素（Daunorubicin，亦稱道諾霉素）、吉西他濱（Gemcitabine） 和 美登素（mertansine，亦稱美登新）4（圖 3）。

       圖3. 幾種PDC中使用的細胞毒素分子結構。（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

       細胞毒 性有效載荷也可以包括放 射性核素，比如FDA 批準的 177Lu-dotatate （圖 4）。177Lu-dotatate 用于治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs），是第一個 FDA批準的 PDC。在這個PDC中扮演歸巢肽角色的多肽是生長抑素（somatostain），它通過酰胺與DOTA（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸）手臂鏈接，另一端, DOTA手臂與細胞毒 性放射治療劑 177Lu 偶聯(lián)。177Lu-dotatate IV 給藥，每 8 周一次，通常共4個周期治療。

       圖4：PDC藥物177Lu-dotatate化學結構與組成部分示意圖（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

       PDC 不僅限于用作治療劑，而是廣泛用作顯像劑，例如FDA 批準含有放 射性核素的 PDC：111In-DTPA-Octreotide (OctreoscanTM), 它用于治療神經內分泌腫瘤。然而研究表明，OctreoscanTM對腫瘤消退的影響比較有限，因此，它退而求其次地主要用于了診斷目的。相比之下，177Lu-dotatate具有更大的治療潛力。

       放 射性核素可以通過各種掃描技術，以精確定位的方式對腫瘤進行成像。5 歸巢多肽結合物的使用可以實現(xiàn)選擇性地結合受體而幾乎不產生異位靶向。為了將顯像劑嵌合到多肽分子中，研究人員經常經常使用雙功能螯合劑，其中DOTA 和DTPA （二亞乙基三胺五乙酸）最受青睞（圖5）。

       PDC 顯然是一種多功能策略，不僅可用于運輸載荷藥物，也可以遞送顯像劑以識別腫瘤位置或確定腫瘤進展。

       圖5. 雙螯合劑DOTA與DPTA化學結構。

       總結

       盡管目前FDA只批準了兩款PDC藥物（不包括診斷試劑）：177Lu-dotatate (lutathera®) 和melflufen flufenamide （Pepaxto®）(后者已被從美國市場撤回)。 但有很多PDC目前處于臨床或前臨床階段。

       根據 InsightAce Analytic 的最新研究，預計 2022-2030 年期間，全球肽-藥物偶聯(lián)物 (PDC) 市場的復合年增長率將達到 13.7%。按地區(qū)劃分，北美以最大的份額主導著全球肽-藥物偶聯(lián)物 (PDC) 市場。PDC藥物腫瘤穿透性強，生產成本低，免疫原性低。與其他偶聯(lián)藥物相比，PDC藥物具有更廣泛的產業(yè)基礎和臨床價值。隨著相關技術問題的解決和配套技術的突破，PDC藥物也將成為未來十年的研發(fā)和投資熱點。更多創(chuàng)新生物制藥公司將加入這場競賽，使PDC藥物的快速發(fā)展，造福更多的患者。

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