它來了，它來了。治療NASH（非酒精性脂肪肝炎）的藥物，終于要來了。

       12月19日，Madrigal公司宣布，其在研NASH藥物resmetirom III期臨床成功，上市近在咫尺。受此消息影響，Madrigal盤前暴漲212.13%，開盤后持續(xù)上漲。

       一個臨床III期成功的藥物，為何會有這么大的反響。這背后和NASH藥物研發(fā)難度較大有關。自1980年NASH這一疾病被提出以來，針對NASH藥物的研發(fā)，已經(jīng)四十多年都沒有取得實質(zhì)性進展。NASH藥物研發(fā)具體難在哪里？

       發(fā)病機制復雜，藥物研發(fā)類似盲人摸象

       非酒精性脂肪肝炎是一種由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）進展而來的嚴重慢性肝 臟疾病。

       根據(jù)流行病學調(diào)查，全球的NAFLD患病率約為25%，其中10% - 30%最終會發(fā)展為NASH，這意味著全球的NASH患者在1.9億至5.8億之間。

       作為一種常見的慢性肝病，NASH與肝 臟中脂肪堆積直接相關，其可導致慢性肝 臟炎癥和肝細胞損傷，并可進展為肝纖維化、肝硬化，最終導致肝功能衰竭或肝癌。

       NASH致病機理非常復雜，目前認為其主要與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等有關，但最重要的致病途徑是什么還尚無定論。因此，對于藥企來說，NASH藥物研發(fā)很大程度上都是在盲人摸象，難度不言而喻。

       在監(jiān)管層面，藥監(jiān)部門對NASH藥物的臨床終點規(guī)定嚴格。FDA指出NASH的可靠診斷和對于NASH發(fā)展階段的判斷，只能通過肝活檢標本的組織病理學檢查來進行。因為NASH是一種彌散性的病變， 采用快速穿刺方法，從肝內(nèi)抽取少量的肝組織，直接在顯微鏡下觀察其組織形態(tài)的改變，能比較準確地反映出病變的性質(zhì)和程度。由于肝活檢是一種侵入性手術，會產(chǎn)生一些副作用；而且一些患者不愿意進行活檢。因此，這一要求無疑增加了NASH藥物的獲批難度。

       近年來，NASH新藥研發(fā)臨床試驗失敗案例頻發(fā)。

       2019年4月，吉利德（Gilead Sciences）的NASH在研藥物ASK1抑制劑selonsertib，在III期臨床試驗中遺憾失敗。

       這一名為STELLAR-4的III期臨床試驗招募了877例NASH誘發(fā)代償期肝硬化患者，比較2個劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。

       結(jié)果顯示，用藥48周18 mg組有14.4%、6 mg組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級纖維化，錯過預先設置的48周臨床終點，受此消息影響吉利德股票在收盤交易中下滑3.5%。

       2020年10月，輝瑞在公司網(wǎng)站產(chǎn)品研發(fā)管線和三季度報告中宣布，其開發(fā)的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纖維化的NASH中的I期臨床試驗已停止，danuglipron將不再作為NASH的潛在治療藥物被推進。

       Danuglipron是一款胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）激動劑。除了danuglipron藥物外，輝瑞還于2021年7月，放棄了另一NASH候選藥物——酮基激酶（KHK）抑制劑PF-06835919。

       而來自美國Intercept公司的FXR激動劑——奧貝膽酸（OCA），曾被看作是最有希望的一款治療NASH的藥物，這是一款FXR激動劑。在III期臨床試驗中，奧貝膽酸曾達到了改善一級纖維化的終點。但是因為其副作用問題，F(xiàn)DA認為奧貝膽酸不能證明獲益大于風險，因而拒絕批準該藥用于NASH的治療。

       百折不撓，NASH治療終迎曙光

       頻頻失敗的臨床試驗，并未影響前赴后繼的藥企，也許這就是創(chuàng)新藥研發(fā)的意義。終于，來自Madrigal公司的好消息為NASH治療帶來了曙光。

       Resmetirom是Madrigal公司在研的一款肝 臟靶向的甲狀腺激素受體－β（THR-β）激動劑。

       甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮重要作用。在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝 臟脂肪變性的活性。

       通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生，THR-β有助于減少脂肪毒 性并改善肝功能，進而減少肝 臟脂肪。而在NASH患者的肝 臟中，THR-β受體活性水平降低，因此THR-β激動劑是治療NASH的潛在治療手段之一。

       其III期臨床試驗MAESTRO-NASH是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，其臨床結(jié)果完全采用了肝活檢的金標準。

       在為期52周的連續(xù)肝活檢研究中，950多例晚期肝纖維化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治療，與安慰劑相比，每日口服80 mg和100 mg劑量的resmetirom既達到了治療一年后NASH緩解的主要終點，也達到了降低低密度脂蛋白膽固醇的次要終點。

       安全性方面兩種劑量均耐受良好，80mg、100mg和安慰劑的SAEs發(fā)生率分別為11.8%, 12.7% 和12.1%。目前來看，resmetirom距離上市僅一步之遙。

       國內(nèi)一眾藥企角逐藍海市場

       據(jù)弗若斯特沙利文報告，2020年全球NASH藥物市場達到19億美元，到2030年NASH市場將增長到322億美元。國內(nèi)眾多藥企嗅到了這一藍海味道，紛紛入局。

       歌禮制藥的NASH在研新藥——ASC41是一款THR-β激動劑，剛剛于今年10月完成II期臨床首例給藥，II期臨床試驗將入組約180例肝穿活檢證實的NASH患者，患者入組預計于2023年第三季度完成。

       拓臻生物的NASH在研藥物——法尼醇X受體（FXR）激動劑——TERN-101正在進行II期試驗。

       FXR是肝 臟和小腸中大量表達的一種核受體。膽汁酸是FXR的天然配體，膽汁酸與FXR的結(jié)合以及對FXR的激活對于調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的細胞通路的調(diào)控至關重要。

       TERN-101是高效非膽汁酸類FXR激動劑，目前正在開發(fā)用于治療NASH。在IIa期LIFT臨床試驗中，在100例推測的非肝硬化NASH成人患者中，評估口服5 mg、10mg和15 mg劑量的TERN-101的安全性、耐受性、療效和藥代動力學。

       研究結(jié)果顯示，在LIFT試驗中，TERN-101普遍耐受良好，在各治療組中不良事件發(fā)生率相似。所有治療相關不良事件均為輕度/中度，且沒有明顯的劑量關系。

       除歌禮、拓臻外，赫吉亞生物的Kylo-0603、誠益生物的ECC4703也已經(jīng)申報臨床。

       其中赫吉亞生物的Kylo-0603為GalNAc偶聯(lián)的THR-β激動劑，進一步提高了肝靶向性。

       誠益生物的ECC4703也是一款THR-β激動劑，在臨床前研究中，ECC4703已證明相較部分激動劑的優(yōu)效性，并且在NASH和血脂異常的動物模型中顯示出優(yōu)異的療效。

       除了THR-β、FXR靶點外，PPAR，GLP-1等靶點也是NASH的有力競爭者，根據(jù)湘財證券統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)共有89個NASH新藥在研項目，大部分項目尚處于早期階段。未來誰將率先突圍，我們拭目以待。

       參考：

       1. YOUNOSSI Z, ANSTEE QM, MARIETTI M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.[2] Harrison S A, Bashir M R, Guy C D, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [J]. Lancet (London, England) 2019, 394(10213): 2012-24. DOI: 10.1016/s0140-6736(19)32517-6；

       2. Gilead announces topline date from phrase 3 STELLAR-4 study of selonsertib in compensated cirrhosis due to nonalcoholic；

       3. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, et al. Mechanisms of nafld development and therapeutic strategies. Nat Med[J]. 2018, 24: 908-922.