據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2022年美國FDA共批準(zhǔn)了37款新分子實體/新生物制品。與去年相比，總數(shù)有所下降，去年FDA共批準(zhǔn)了50款新藥。

       圖1 FDA近10年批準(zhǔn)藥物的情況

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       按照適應(yīng)癥，抗腫瘤藥物依然占據(jù)主導(dǎo)地位，共有12款抗腫瘤藥物，占比32.4%，比2021年略有下降（35%）。處于第二位的是用于炎癥免疫相關(guān)疾病的藥物，共有6款藥物，其中三款是針對銀屑病、一款針對多發(fā)性硬化癥、一款滴眼液以及一款治療特應(yīng)性皮炎的藥物。

       在所批準(zhǔn)的37種藥物中，小分子藥物（包括復(fù)方制劑、造影/成像試劑），有19種，占51.4%，比去年下降約10%；相應(yīng)地，生物制劑（包括抗體、肽類藥物等），18種，包括10款抗體、3款多肽等，共占比48.6%。這一數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前，小分子藥物依然占主要地位，但隨著生物技術(shù)的發(fā)展，小分子藥物面臨較大壓力。

       圖2 2022年FDA所批準(zhǔn)藥物的類別

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       盡管2022年FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量比前兩年有所下降，但是今年依然有諸多亮點(diǎn)：

       ● 批準(zhǔn)了多種創(chuàng)新療法，包括全球首 款T-細(xì)胞受體療法、1款針對肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥）的療法；

       ● 批準(zhǔn)了首 款針對LAG-3的復(fù)方制劑，這是繼CTLA-4、PD-1/PDL1之后，第三類用于腫瘤治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑；

       ● 批準(zhǔn)了首 款能夠干預(yù)1型糖尿病進(jìn)程的藥物；以及4款針對罕見病的藥物。

       以下摘取部分做簡要分析。

       1、全球首 款T-細(xì)胞療法：Kimmtrak®(tebentafusp)

       圖片來源：Drug Hunter

       2022年1月26日，Kimmtrak®(tebentafusp)被批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤成年患者。

       Tebentafusp的批準(zhǔn)創(chuàng)造了幾個第一：作為第一個獲得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)的T細(xì)胞受體療法；第一個獲得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療實體瘤的雙特異性T細(xì)胞誘導(dǎo)劑；以及第一個也是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法。

       葡萄膜黑色素瘤是一種毀滅性的疾病，通常導(dǎo)致病人在轉(zhuǎn)移后一年內(nèi)死亡。Tebentafusp的批準(zhǔn)代表了治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的重大模式轉(zhuǎn)變，并首次為這種侵襲性癌癥患者提供了希望。

       Tebentafusp的批準(zhǔn)是基于III期IMCgp100-202臨床試驗的結(jié)果，該試驗由Nathan等人于2021年9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。這項隨機(jī)關(guān)鍵性試驗評估了Tebentafusp在先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的總生存率。

       近400名患者以2:1的比例被隨機(jī)分配接受Tebentafusp和對照組（pembrolizumab、ipilimumab或dacarbazine）。試驗數(shù)據(jù)顯示，tebentafusp作為一線治療，顯示了中位總生存期的優(yōu)勢。

       截至2022年3月31日的第一季度，Immunocore公司報告的KIMMTRAK和前期產(chǎn)品凈收入為1380萬美元。

       2、“漸凍癥”孤兒藥：Relyvrio

       圖片來源：Relyvrio主頁

       2022年9月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由Amylyx制藥公司開發(fā)的藥物Relyvrio（苯丁酸鈉和?；撬徕c）用于治療成人肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），這是基于一項小型2期臨床試驗（NCT03127514）的良好數(shù)據(jù)。

       這種藥物對ALS患者發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚。一個解釋是它們可以改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。臨床前試驗表明，這兩種藥物聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)，能夠?qū)⑸窠?jīng)細(xì)胞因為氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的死亡減少90%。FDA曾授予Relyvrio孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。

       一項大型的3期研究（NCT05021536）正在進(jìn)行，以確認(rèn)苯丁酸鈉和牛磺酸鈉在該患者群體中的安全性和有效性。

       在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組的研究中，共有137名ALS患者被隨機(jī)分配到2:1接受苯丁酸鈉和?；撬徕c（n=89）或安慰劑（n=48），為期24周。

       數(shù)據(jù)顯示，接受苯丁酸鈉和?；撬徕c治療的ALS患者與接受安慰劑治療的患者相比，日常功能的臨床評估下降速度更慢，中位總生存期更長。

       此外，對所有隨機(jī)化受試者長達(dá)3年的隨訪顯示，在試驗開始時就接受Relyvrio治療的患者，與最初接受安慰劑治療，在開放標(biāo)簽階段轉(zhuǎn)為Relyvrio治療的患者相比，死亡風(fēng)險降低了44%（HR 0.56；95%CI，0.34-0.92）。并且始終接受Relyvrio治療組中位生存期比最初接受安慰劑治療的患者組延長了6.5個月（25.0個月VS.18.5個月）。

       使用Relyvrio最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、腹痛、惡心和上呼吸道感染。對于患有干擾膽汁酸循環(huán)的疾病的患者，可能會增加腹瀉惡化的風(fēng)險。此外，該產(chǎn)品含鹽量高，所以對高鹽攝入敏感的患者應(yīng)考慮每日鈉的攝入量。

       3、全球首 款以LAG-3為靶點(diǎn)的藥物：Opdualag

       圖片來源：Drug Hunter

       2022年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab和relatlimab-rmbw（Opdualag，百時美施貴寶公司）用于12歲或以上不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童患者。Opdualag是LAG-3阻斷抗體relatlimab和PD-1阻斷抗體nivolumab的固定劑量組合。Opdualag的上市，使LAG-3成為繼PD-1/PD-L1、CTLA-4后第三個應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)。

       一項隨機(jī)（1:1）、雙盲的試驗評估了Opdualag的療效（RELATIVITY-047（NCT03470922）），該研究在714名先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的III或IV期黑色素瘤患者中進(jìn)行。

       該試驗排除了患有活動性自身免疫疾病、需要用中度或大劑量皮質(zhì)類固醇或免疫抑制藥物進(jìn)行系統(tǒng)治療的醫(yī)療條件、葡萄膜黑色素瘤以及活動性或未經(jīng)治療的腦或外周轉(zhuǎn)移的患者。

       患者隨機(jī)接受Opdualag（nivolumab 480毫克和relatlimab 160毫克），每4周靜脈輸注一次，或nivolumab 480毫克，每4周靜脈輸注一次，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒 性。

       主要療效指標(biāo)是無進(jìn)展生存期（PFS），由盲法獨(dú)立中央審查（BICR）使用RECIST v1.1確定。該試驗表明，與尼伐盧單抗相比，通過BICR，Opdualag的PFS有明顯改善（HR=0.75；95%置信區(qū)間[CI]：0.62,0.92；P值=0.0055）。Opdualag組的中位PFS為10.1個月（95%CI：6.4，15.7），nivolumab組為4.6個月（95%CI：3.4，5.6）。

       一個額外的療效結(jié)果指標(biāo)是總生存期（OS）。最終對OS的分析沒有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.80；95%CI：0.64，1.01），Opdualag組的中位OS未達(dá)到（NR）（95%CI：34.2，NR），nivolumab組為34.1月（95%CI：25.2，NR）。

       Opdualag最常見的不良反應(yīng)（≥20%）是肌肉骨骼疼痛、疲勞、皮疹、瘙癢和腹瀉。最常見的實驗室異常（≥20%）是血紅蛋白減少、淋巴細(xì)胞減少、AST增加、ALT增加和鈉減少。

       4、全球首 款減緩1型糖尿病進(jìn)程的藥物：TZIELDTM（Teplizumab）

       2022年11月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Teplizumab（TZIELDTM）作為首 個也是唯一的免疫調(diào)節(jié)療法，用于可延緩8歲及以上的2期T1D成人和兒童患者的3期T1D發(fā)病。這是自100年前發(fā)現(xiàn)胰島素以來對該病癥的最大治療突破。

       Teplizumab最早是芝加哥大學(xué)開發(fā)的一種人源化抗CD3單克隆抗體（mAb），然后在MacroGenics公司進(jìn)一步開發(fā)。禮來公司早在2007年就從MacroGenics公司獲得了該藥物的許可。但是在一項針對1型糖尿?。═1D）的III期臨床試驗中，期試驗未能達(dá)到主要終點(diǎn)。隨后，該藥物被Provention生物公司收購，該公司根據(jù)原始試驗的子集分析重新啟動了開發(fā)。

       針對Teplizumab的糖尿病預(yù)防的一項關(guān)鍵的隨機(jī)、雙盲、事件驅(qū)動、安慰劑對照試驗（TN-10研究）顯示Teplizumab可以推遲I型糖尿病的進(jìn)展。

       Teplizumab最常見的副作用包括某些白血球水平下降、皮疹和頭痛。Teplizumab的使用伴隨著警告和預(yù)防措施，包括預(yù)先用藥和監(jiān)測細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀；嚴(yán)重感染的風(fēng)險；一種叫做淋巴細(xì)胞的白細(xì)胞水平下降；超敏反應(yīng)的風(fēng)險；在開始使用Teplizumab之前需要進(jìn)行所有適齡的疫 苗接種；以及避免與Tzield同時使用活疫 苗、滅活和mRNA疫 苗。

       5、四款針對罕見病的新藥，包括

       1)Pyrukynd

       圖片來源：Drug Hunter

       2022年2月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了口服的小分子丙酮酸激酶激活劑Pyrukynd。Pyrukynd由FDA根據(jù)優(yōu)先審查進(jìn)行審查，該藥曾被FDA授予“孤兒藥”稱號，是一種用于治療影響少于20萬人的罕見疾病的藥物。

       2)Ztalmy®(ganaxolone)

       圖片來源：Drug Hunter

       2022年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ztalmy（ganaxolone）用于治療2歲及以上患者的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-5（CDKL5）缺乏癥（CDD）相關(guān)的癲癇發(fā)作。這是第一個治療與CDD相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法，也是第一個專門治療CDD的方法。

       3)Amvuttra

       2022年，6月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Alnylam制藥公司的Amvuttra，這是一種用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素（hATTR）淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的新型療法。

       Amvuttra被歸類為一種基因沉默劑，旨在抑制肝 臟中轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）蛋白的產(chǎn)生，從而降低TTR在體內(nèi)的水平，防止淀粉樣蛋白的堆積和器官損傷。這一批準(zhǔn)是在HELIOS-A III期研究的積極結(jié)果之后作出的，在該研究中，使用RNAi療法的患者在18個月時達(dá)到了所有次要終點(diǎn)。

       4)Xenpozyme

       2022年8月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Xenpozyme（Olipudase alfa）用于酸性鞘磷脂酶缺乏癥（ASMD）的兒童和成人患者的靜脈注射，這是一種導(dǎo)致過早死亡的罕見遺傳性疾病。Xenpozyme是第一個被批準(zhǔn)用于治療ASMD患者的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)無關(guān)的癥狀的藥物。

       附：2022年FDA批準(zhǔn)的新分子實體（藍(lán)色底紋）/新生物制劑（橙色底紋）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       參考資料

       1.FAD：Novel Drug Approvals for 2022

       2.Drug Hunter:https://drug hunter.com/