腫瘤免疫治療有別于靶向治療，是針對(duì)人體免疫系統(tǒng)的治療藥物，通俗的來(lái)講，就是“松開(kāi)免疫系統(tǒng)剎車”，讓免疫效應(yīng)細(xì)胞“重啟”殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。近幾年，免疫治療在中晚期肝癌系統(tǒng)治療中取得了突破性進(jìn)展，打破了分子靶向藥物的單一治療格局。本文對(duì)肝癌免疫治療重點(diǎn)研究進(jìn)行了盤點(diǎn)。

       一線免疫單藥

       ● 納武利尤單抗

       2019年，ESMO大會(huì)公布了納武利尤單抗對(duì)比索拉非尼一線治療的III期Checkmate459研究，結(jié)果顯示：與索拉非尼相比，納武利尤單抗在主要終點(diǎn)OS沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.4vs.14.7月，HR=0.85.P=0.075）1。

       ● 度伐利尤單抗

       2022 ASCO-GI大會(huì)公布的III期HIMALAYA研究中，度伐利尤單抗單藥對(duì)比索拉非尼一線治療獲得了非劣效結(jié)果（mOS：16.6vs.13.8個(gè)月，HR=0.86，96%CI 0.73-1.03）2。

       ● 替雷利珠單抗

       2022 ESMO大會(huì)公布的III期RATIONALE 301研究中，替雷利珠單抗對(duì)比索拉非尼一線治療在總生存期上取得了非劣效結(jié)果（15.9vs.14.1個(gè)月，HR=0.85，96%CI 0.712-1.019，P=0.0398）3。

       ● 帕博利珠單抗

       2022年4月，Clin Cancer Re雜志更新了II期KEYNOTE-224研究一線隊(duì)列研究結(jié)果，帕博利珠單抗一線治療mOS為17個(gè)月，ORR為16%，mDOR為16個(gè)月，mPFS為4個(gè)月4。

       一線免疫聯(lián)合治療

       ● 阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗

       2019年ESMO-ASIA大會(huì)首次公布阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（A＋T）對(duì)比索拉非尼一線治療III期IMbrave150研究，結(jié)果顯示，A＋T方案在OS和PFS上都達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。隨后，IMbrave150研究數(shù)據(jù)更新：與索拉非尼相比，A＋T方案能顯著改善患者m總生存期（mOS：19.2vs.13.4個(gè)月，HR=0.66，P<0.001），延長(zhǎng)mPFS（6.9個(gè)月vs.4.3個(gè)月，P<0.001），提高ORR（30%vs.11%，P<0.001）5。

       ● 阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗

       2020年ESMO-ASIA大會(huì)公布了第二個(gè)取得陽(yáng)性結(jié)果的肝癌一線靶免聯(lián)合ORIENT?032研究，與索拉非尼相比，信迪利單抗＋I(xiàn)BI305（雙 達(dá)組合）顯著改善患者mOS（NR vs.10.4個(gè)月，HR=0.57，P<0.001），延長(zhǎng)mPFS（4.6個(gè)月vs.2.8個(gè)月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21%vs.4%，P<0.001）6；基于ORIENT?032研究結(jié)果，2021年6月CDE批準(zhǔn)雙 達(dá)方案用于肝癌一線治療7。

       ● 曲美木單抗＋度伐利由單抗

       2022 ASCO-GI正式大會(huì)公布了首 個(gè)雙免用于肝癌一線的III期HIMALAYA研究，研究結(jié)果顯示：相較于索拉非尼，單次高劑量CTLA-4抑制劑曲美木單抗聯(lián)合常規(guī)劑量PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（STRIDE方案）顯著改善患者mOS（16.4vs.13.8個(gè)月，HR=0.78，P=0.0035），但未能延長(zhǎng)mPFS（3.78vs.4.07個(gè)月，HR=0.90）；STRIDE方案具有更高的ORR（20.1%vs.5.1%）2；目前STRIDE方案已于2022年10月在美國(guó)FDA獲批上市8。

       ● 卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼

       單臂II期RESCUE研究結(jié)果顯示：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（雙艾組合）一線治療的ORR為34.3%，mPFS為5.7個(gè)月，mOS達(dá)到20.1個(gè)月9。ESMO 2022大會(huì)年會(huì)上公布了雙艾組合確證性III期SHR-1210-III-310研究結(jié)果：與索拉非尼相比，卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼（雙艾組合）顯著改善患者mOS（22.1vs.15.2個(gè)月，HR=0.62，單側(cè)P＜0.0001），顯著延長(zhǎng)mPFS（5.6vs.3.7個(gè)月，HR=0.52，單側(cè)P＜0.0001）10。

       ● 侖伐替尼+帕博利珠單抗

       開(kāi)放性、Ib期KEYNOTE-524研究結(jié)果顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗（可樂(lè)組合）一線治療uHCC患者的ORR為38%11；遺憾的是，2022 ESMO大會(huì)公布的可樂(lè)組合用于肝癌一線治療的III期確證性LEAP-002研究折戟沉沙，相較于侖伐替尼，可樂(lè)組合的OS和PFS均未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；mOS：21.2vs19.0個(gè)月，HR=0.840，P=0.0227，預(yù)設(shè)優(yōu)效性閾值單側(cè)P=0.0185；mPFS：8.2月vs8.0個(gè)月，HR=0.867，P=0.0466，預(yù)設(shè)有效性閾值單側(cè)P=0.00212。

       ● 卡博替尼＋阿替利珠單抗

       2021 ESMO VIRTUAL ONCOLOGY WEEK上公布了卡博替尼＋阿替利珠單抗（C+T）一線治療的COSMIC 312研究，結(jié)果顯示：相較于索拉非尼，C+T未能延長(zhǎng)mOS（15.4 vs.15.5個(gè)月，HR=0.90，P=0.0438）¹³。

       其余靶免聯(lián)合方案I/II期研究如納武利尤單抗＋侖伐替尼、帕博利珠單抗＋瑞戈非尼、信迪利單抗+安羅替尼、特瑞普利單抗+貝伐珠單抗等正在積極探索中，筆者不再一一贅述。

       二線免疫單藥治療

       ● 納武利尤單抗

       l/II期臨床研究Checkmate 040是最早報(bào)道的PD-1單抗治療HCC的臨床研究。該研究中,對(duì)于既往接受過(guò)索拉非尼治療的患者，納武利尤單抗治療的mOS達(dá)到15.6個(gè)月，ORR為14% ，m緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）達(dá)到17個(gè)月14。

       ● 帕博利珠單抗

       II期臨床研究KEYNOTE-224二線隊(duì)列結(jié)果顯示：帕博利珠單抗二線治療的ORR為17%，mPFS為4.9個(gè)月，mOS為12.9個(gè)月15。然而在隨后的全球人群確證性III期臨床研究KEYNOTE 240中，帕博利珠單抗二線治療與安慰劑對(duì)比，OS和PFS終點(diǎn)未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，mOS（13.9 vs.10.6 個(gè)月，HR=0.781，P=0.0238）和 mPFS（3.0 個(gè)月vs.2.8 個(gè)月HR=0.0718，P=0.0022），帕博利珠單抗的ORR為18.3%16。2022 ASCO-GI大會(huì)上，帕博利珠單抗再次挑戰(zhàn)，K藥用于亞洲肝癌患者二線治療的Keynote394研究正式公布，結(jié)果顯示：相較于安慰劑＋BSC，帕博利珠單抗＋BSC顯著改善mOS（14.6vs.13.0個(gè)月，HR=0.79，P=0.018），顯著延長(zhǎng)mPFS（2.6vs.2.3個(gè)月，HR=0.74718，P=0.0032），ORR更高（12.7% vs. 1.3%）17。

       ● 卡瑞利珠單抗

       2020年，卡瑞利珠單抗二線治療中國(guó)晚期肝癌患者的前瞻性、平行對(duì)照、多中心II期研究結(jié)果發(fā)表于Lancent Oncology，結(jié)果顯示：卡瑞利珠單抗二線治療ORR為14.7%，mOS為13.8個(gè)月18；基于此研究，2020年3月，CDE批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗用于肝癌二線治療。

       ● 替雷利珠單抗

       2021年ESMO-WCGI大會(huì)上口頭報(bào)道了替雷利珠單抗在不可切除肝細(xì)胞癌患者中的全球II期RATIONALE 208研究結(jié)果，研究全球共入組249例患者，其中55.4%患者接受過(guò)一線治療方案，44.5%接受過(guò)二線及以上全身治療。結(jié)果顯示：其中接受過(guò)一線全身治療患者的ORR為13.8%，接受過(guò)二線及以上治療患者的ORR為12.6%。所有患者mOS為13.2個(gè)月，接受過(guò)一線治療患者和二線及以上治療患者的mOS分別為13.8個(gè)月和12.4個(gè)月19?；诖搜芯拷Y(jié)果，2021年6月，CDE批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于肝癌二線及以上治療。

       二線免疫聯(lián)合探索

       ● 納武利尤單抗+伊匹木單抗

       納武利尤單抗＋伊匹木單抗二線治療索拉非尼經(jīng)治aHCC的I/II期CheckMate 040研究于2019年ASCO大會(huì)首次發(fā)布20，并在2020 年JAMA Oncol雜志再次更新，結(jié)果顯示：納武利尤單抗1mg/kg＋伊匹木單抗3mg/kg（Q3W，共4次），隨后給予納武利尤單抗240mg Q2W維持治療的方案，二線治療mOS可達(dá)22.2個(gè)月，ORR為32%21。

       ● 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼

       2021ASCO大會(huì)上更新了單臂II期RESCUE研究結(jié)果，雙艾組合用于肝癌二線治療的mOS為21.8個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月，ORR為22.5%9。

       ● 度伐利尤單抗+曲美木單抗

       2020 ASCO大會(huì)上公布了II期隊(duì)列研究Study 22結(jié)果，T300＋D組（曲美木單抗300mg1劑＋度伐利尤單抗1500mgQ4W）二線治療索拉非尼經(jīng)治晚期肝癌患者的mOS為18.73個(gè)月，mPFS為2.17個(gè)月，ORR為24%22。

       小結(jié)

       目前肝癌免疫治療III期臨床研究碩果累累，肝癌一線免疫單藥與分子靶向藥對(duì)比取得了非劣效結(jié)果；繼IMbrave 150研究取得陽(yáng)性結(jié)果后，雙 達(dá)、雙艾、STRIDE等多個(gè)免疫聯(lián)合方案在肝癌一線治療也取得了不俗的成果；有成有敗，備受矚目的可樂(lè)組合III期LEAP-002研究及C＋T組合COSMIC-312研究慘遭滑鐵盧。

       ICIs單藥在肝癌二線治療大放異彩，多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相繼獲批肝癌二線，遺憾的是，目前肝癌二線尚無(wú)免疫聯(lián)合III臨床研究數(shù)據(jù)，僅為I/II期臨床研究探索。

       注：HCC，肝癌；ICIs，免疫檢查點(diǎn)抑制劑；mOS，中生存期；mPFS，中位無(wú)進(jìn)展生存期；ORR，客觀緩解率；PD-1，程序性死亡受體；CTLA-4 ，細(xì)胞毒 性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 ；CDE ，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心；FDA，美國(guó)食品藥品管理局。