醫(yī)藥領(lǐng)域有個著名的“雙十”定律，即耗費(fèi)十年時間，十億美元投入，才可能誕生一粒“新藥”。

       新藥研發(fā)之難，在通往成功的路上，充滿了荊棘與坎坷。

       在失敗中進(jìn)步。本文從藥物影響力、未滿足的臨床需求等方面，總結(jié)出2022年臨床失敗TOP10，試圖從這些案例得到啟示。

       TOP1：羅氏tiragolumab+Tecentriq

       適應(yīng)癥：一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌；一線治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌

       2022年3月30日，羅氏發(fā)布消息稱tiragolumab+阿替利珠單抗（TIGIT+PD-L1）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的3期臨床試驗(yàn)（SKYSCRAPER-02）未達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)。

       SKYSCRAPER-02研究旨在比較阿替利珠單抗+化療（卡鉑+依托泊苷）聯(lián)合或不聯(lián)合tiragolumab在未經(jīng)治療的ES-SCLC患者中（n=490）的安全性和有效性，主要終點(diǎn)是PFS和OS。

       隨后，在2022 ASCO會議上羅氏首次公布了Tiragolumab針對ES-SCLC的SKYSCRAPER-02臨床數(shù)據(jù)，這也是首項(xiàng)TIGIT單抗III期結(jié)果。結(jié)果顯示與對照組相比，聯(lián)合Tiragolumab組的PFS或OS沒有額外的獲益，中位PFS分別為5.4個月和5.6個月（95%CI：5.4-5.9），OS分別為13.6個月和13.6個月。公司認(rèn)為最終的分析結(jié)果也很難達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

       圖1 Tiragolumab治療ES-SCLC的PFS和OS

       圖片來源：ASCO

       5月羅氏的TIGIT抗體再次折戟，11日公布了tiragolumab+阿替利珠單抗聯(lián)合一線治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的3期SKYSCRAPER-01研究數(shù)據(jù)，在兩個共同主要終點(diǎn)中觀察到了數(shù)值改善，但是共同終點(diǎn)之一的PFS未達(dá)到，OS數(shù)據(jù)未成熟，具體的數(shù)據(jù)并沒有公布，但是受此影響當(dāng)天羅氏的股價大跌接近8%。

       Tiragolumab是一種新型TIGIT抑制劑，具有完整的Fc區(qū)域，通過選擇性的與TIGIT結(jié)合，tiragolumab可阻斷TIGIT與一種可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR,或CD155）蛋白的相互作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)。

       TIGIT是一種新型抑制性免疫檢查點(diǎn)，是T細(xì)胞和NK細(xì)胞共有的抑制性受體，可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，成為火熱的新興免疫檢查點(diǎn)。從臨床研究結(jié)果看，TIGIT有望與PD-1/PD-L1抑制劑形成組合拳以阻斷TIGIT信號通路，增強(qiáng)機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高抗腫瘤活性。

       接二連三的失敗并沒有讓羅氏放棄Tiragolumab，羅氏發(fā)布的三季報顯示關(guān)于Tiragolumab 1L NSCLC的多項(xiàng)臨床仍在進(jìn)行中，其中就包括SKYSCRAPER-01。

       目前，全球范圍內(nèi)尚無TIGIT抗體獲批上市，除了羅氏之外BMS、MSD等國際巨頭對此靶點(diǎn)均有布局，誰將成為第一TIGIT抗體領(lǐng)域吃螃蟹的企業(yè)我們還需要拭目以待。

       TOP2：默沙東和衛(wèi)材帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼（可樂組合）

       適應(yīng)癥：晚期尿路上皮癌；晚期肝癌

       有望登頂全球藥王的K藥帕博利珠在與侖伐替尼聯(lián)合（可樂組合）治療上的探索，2022年也遭遇了滑鐵盧。

       2022年2月，在泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU22）上，Yohann Loriot介紹了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者的3期臨床研究（LEAP-011），本次試驗(yàn)有兩個終點(diǎn)分別是PFS和OS。結(jié)果顯示接受帕博利珠和侖伐替尼治療的患者mPFS為4.5個月，帕博利珠+安慰劑組的mPFS為4.0個月，兩組之間沒有顯著差異；帕博利珠+侖伐替尼組的OS表現(xiàn)甚至不如對照組（11.8個月vs 12.9個月）。

       8月，“可樂療法”再遭重創(chuàng)，默沙東宣布帕博利珠聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝癌的3期LEAP-002研究的PFS和OS兩項(xiàng)主要終點(diǎn)均未達(dá)到。結(jié)果顯示與單獨(dú)使用侖伐替尼治療相比，接受帕博利珠+侖伐替尼治療后患者的OS和PFS顯示了改善趨勢，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)顯著改善意義，隨后的ESMO會議上公布了LEAP-002研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，可樂組合的mOS為21.2個月，對照組為19個月，但是未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異?？蓸方M合和對照組的mPFS分別為8.2個月vs 8個月。

       圖2 帕博利珠聯(lián)合侖伐替尼的OS和PFS

       圖片來源：國信證券

       LEAP-002研究未得到陽性結(jié)果非?？上?，首先侖伐替尼組mOS超出預(yù)料，達(dá)到19個月，遠(yuǎn)超REFLECT研究中13.6個月；再者中期分析消耗了OSα值，導(dǎo)致最終的P超越閾值0.0185（(起初是0.023)），未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)終點(diǎn)。

       假如入組的時候納入更多的HBV病因?qū)W肝癌患者，如果不進(jìn)行中期分析，如果選用索拉非尼作為對照組，結(jié)局可能就不一樣了，但是創(chuàng)新藥的研發(fā)就是這樣冰冷而殘酷，既判高下也決生死。

       TOP3：輝瑞新冠口服藥物Paxlovid

       適應(yīng)癥：暴露后預(yù)防；標(biāo)準(zhǔn)人群治療

       Paxlovid于2021年12月在美國和歐盟獲批EUA，并于2022年2月在中國獲批上市。

       上市之后的Paxlovid，占據(jù)了抗病毒 藥物的主導(dǎo)地位，成為史上銷售最快的藥物之一，2022上半年就實(shí)現(xiàn)總營收96億美元，全年?duì)I收指引更是高達(dá)220億美元，Paxlovid在市場上銷售火熱，這一神話并沒有延續(xù)到適應(yīng)癥的拓展上。

       2022年4月份，輝瑞發(fā)布公告稱，新冠口服藥Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP），未達(dá)到降低通過家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險的主要研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，接受Paxlovid 5天和10天治療的成人感染風(fēng)險分別降低了32%和37%，無統(tǒng)計學(xué)意義。

       不久，Paxlovid又一次臨床失敗，6月15日輝瑞發(fā)布了EPIC-SR研究的2/3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其所有癥狀連續(xù)4天持續(xù)緩解的主要終點(diǎn)未達(dá)到，次要終點(diǎn)住院或死亡相關(guān)風(fēng)險雖然降低了70%，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

       兩項(xiàng)臨床相繼失敗后，輝瑞表示，公司將集中精力在脆弱人群中生成有關(guān)Paxlovid的進(jìn)一步數(shù)據(jù)，包括給予免疫功能低下的人群更長治療時間，探索在住院重癥中的潛在應(yīng)用等。

       TOP4：羅氏Gantenerumab和crenezumab

       適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥

       AD治療一直是醫(yī)學(xué)界的“老大難”，根源在于目前AD的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，目前藥物的研發(fā)都是基于各種假說理論，其中β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說最受認(rèn)可。

       2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了渤健基于β-淀粉樣蛋白假說研發(fā)的Aducanumab，這也是近20年來FDA批準(zhǔn)的首 款A(yù)D新藥，雖然身披光環(huán)但是從上市之初就爭議不斷，后期退出歐洲市場、被美國醫(yī)保踢出、團(tuán)隊(duì)裁員，前景黯淡。

       AD領(lǐng)域的藥物研發(fā)仍未打破失敗魔咒，羅氏管線內(nèi)的兩款A(yù)β抗體藥Crenezumab（克瑞珠單抗）和Gantenerumab（甘特珠單抗）開發(fā)已經(jīng)超過十年，在資金投入上更是無底洞，兩款藥物的臨床均遭遇了失敗。

       2022年6月份，羅氏被寄予厚望的crenezumab臨床Ⅱ期（NCT01998841）失敗，該研究旨在評估Crenezumab在攜帶導(dǎo)致早發(fā)性AD的特定基因突變的認(rèn)知未受損人群中減緩或預(yù)防AD的潛力。

       遺憾的是，最終未能達(dá)到評估認(rèn)知能力或情景記憶功能變化率的任何一個共同主要終點(diǎn)，在8月份阿爾茨海默病協(xié)會國際會議(AAIC)上，研究人員公布了初步數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示服用crenezumab的患者在FCSRT上的下降速度比安慰劑組慢20%;在綜合指數(shù)上，下降速度慢了23%，但是不具有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性數(shù)據(jù)顯示在八年的試驗(yàn)中沒有ARIA-E病例。

       圖3 crenezumab的臨床Ⅱ期數(shù)據(jù)

       圖片來源：AACI

       羅氏公布其Gantenerumab的2項(xiàng)3期臨床研究（GRADUATE I，II）結(jié)果，很遺憾這兩項(xiàng)研究沒有達(dá)到減緩臨床衰退的主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比gantenerumab使臨床衰退分別減少了8%和6%，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩項(xiàng)研究中g(shù)antenerumab去除AD患者大腦中Aβ的水平低于預(yù)期。

       Crenezumab和gantenerumab臨床接連失敗，猶如兩記悶棍讓羅氏有苦難言，與此同時面對巨大的市場和未滿足的臨床需求，無數(shù)公司帶著探索精 神進(jìn)入AD領(lǐng)域這個生物科學(xué)叢林中的“沼澤”，卻無法自拔，輝瑞、渤健再到如今的羅氏。

       與羅氏不同，禮來迎來了自己在AD治療領(lǐng)域突破，2022年12月7日，禮來發(fā)布消息稱針對早期癥狀性AD的donanemab首 個頭對頭研究獲得積極結(jié)果，3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 4的6個月主要結(jié)果分析顯示，達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)。

       在為期6個月的治療后，37.9%的donanemab受試者實(shí)現(xiàn)了腦淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白水平<24.1 CL），而Aduhelm?受試者比例為1.6%

       在為期6個月的治療后，與基線相比，使用donanemab治療的受試者腦淀粉樣斑塊水平降低65.2%，而Aduhelm?受試者降低了17.0%。

       羅氏與禮來，可謂命運(yùn)不同。

       TOP5：BMS和Nektar Therapeutics NKTR-214聯(lián)合Opdivo

       適應(yīng)癥：黑色素瘤;腎細(xì)胞癌和膀胱癌

       2022年3月14日，BMS和Nektar Therapeutics聯(lián)合宣布了NKTR-214聯(lián)合Opdivo相較于Opdivo單藥，在先前未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床3期研究（PIVOT IO-001）首次數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該研究沒有達(dá)到PFS和ORR的主要終點(diǎn)，OS的中期分析結(jié)果也不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

       受此消息影響Nektar股價當(dāng)天下跌超過60%。不過當(dāng)時，兩家公司還是決定推進(jìn)在腎細(xì)胞癌和膀胱癌中的臨床研究。一個月后，在對NKTR-214聯(lián)合Opdivo治療腎癌三期臨床、膀胱癌二期臨床研究提前分析后，兩家公司宣布終止NKTR-214聯(lián)合Opdivo的所有臨床研究。

       自此，當(dāng)年出盡風(fēng)頭的NKTR-214迎來落幕。

       NKTR-214是一種偏向CD122的激動劑,其通過靶向作用于CD+8效應(yīng)T細(xì)胞以刺激腫瘤殺傷T細(xì)胞的增殖,并增加這些免疫細(xì)胞上的PD-1表達(dá)。

       2018年，BMS豪擲18.5億美元首付款（10億美元現(xiàn)金和8.5億美元的股權(quán)投資），加上里程碑付款該項(xiàng)交易將超過36億美元，押注IL2激動劑賽道。

       在早期的1期研究NKTR-214聯(lián)合Opdivo對皮膚癌、腎癌和膀胱癌都有驚艷的數(shù)據(jù)，但是這些研究并沒有設(shè)置對照組，何況當(dāng)年聯(lián)合免疫治療還是新鮮事，對免疫治療中腫瘤微環(huán)境效應(yīng)階段免疫治療的相互作用機(jī)制的研究不夠等等可能導(dǎo)致了臨床失敗。

       當(dāng)然，臨床研究的失敗不能片面的從一兩個因素來看，創(chuàng)新藥的研發(fā)之路本就是“尸橫遍野”，同行者沒有時間悲傷，只能繼續(xù)向前，就像TIGIT靶點(diǎn)，羅氏的臨床失敗了其他的藥企沒有放棄，NKTR-214以失敗告終，IL2研發(fā)的前行之路并未停止。

       TOP6：賽諾菲amcenestrant和羅氏Giredestrant

       適應(yīng)癥：乳腺癌

       Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），通過與乳腺癌細(xì)胞表面的雌激素受體(ER)結(jié)合，基于泛素化機(jī)制誘導(dǎo)降解，來降低ER水平，抑制癌癥細(xì)胞生長。

       為尋求業(yè)績增長點(diǎn)，賽諾菲之前將amcenestrant列為優(yōu)先考慮的“潛在變革性”治療藥物，為此圍繞amcenestrant開展了多項(xiàng)臨床研究，包括：作為單藥用于二線或者多線治療ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌（AMEERA-3研究）；聯(lián)合CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）一線治療ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌（AMEERA-5研究），輔助治療早期乳腺癌（AMEERA-6研究）。

       2022年3月14日，賽諾菲公布了amcenestrant的AMEERA-3最新研究，結(jié)果顯示未能達(dá)到改善PFS的主要終點(diǎn)，賽諾菲表示將會繼續(xù)評估AMEERA-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，AMEERA-5和AMEERA-6試驗(yàn)項(xiàng)目將按照計劃繼續(xù)進(jìn)行。

       但在8月，amcenestrant聯(lián)合哌柏西利的3期AMEERA-5研究未達(dá)到終點(diǎn)，賽諾菲隨即終止了所有關(guān)于amcenestrant的研究，包括輔助治療早期乳腺癌（AMEERA-6研究）。

       受接連利空影響，僅8月份賽諾菲股價下跌17%。在amcenestrant項(xiàng)目終止之后，“可憐”的賽諾菲在腫瘤領(lǐng)域3期管線中新項(xiàng)目只剩下tusamitamab ravtansine（一種用于治療非小細(xì)胞肺癌的ADC藥物），預(yù)計2023年才能遞交申請。

       圖4 賽諾菲的3期臨床管線

       圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

       SERD藥物領(lǐng)域，全球目前獲批上市藥物只有阿斯利康的氟維司群注射液一種,由于是肌肉注射，患者依從性較差。雖然賽諾菲退出了SERD的競賽中，但是口服SERD藥物的研發(fā)勢頭依然很猛，阿斯利康、禮來還有羅氏仍然參與其中。

       2022年4月份，羅氏公布了一季度財報顯示其口服SERD Giredestrant（GDC-9545）治療ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一項(xiàng)II期acelERA研究未達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)。

       目前，Giredestrant仍在開展多項(xiàng)III期研究，包括與哌柏西利聯(lián)合作為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療方案。

       TOP7：Editas EDIT-101 Leber

       適應(yīng)癥：Leber先天性黑蒙癥

       2022年11月份，CRISPR傳奇公司Editas公布了其體內(nèi)基因編輯療法EDIT-101用于治療Leber先天性黑蒙癥的I/II期BRILLIANCE臨床試驗(yàn)（NCT03872479）初步結(jié)果，14例接受治療的受試者中3位達(dá)到了應(yīng)答者閾值，在最 佳矯正視力(BCVA)(LogMAR>0.3)方面的改善具有臨床意義。

       但是，其中有兩例是IVS26突變的純合子，而這種患者在美國只有300例，雖然顯示了臨床獲益但是沒有在更廣泛的人群中顯示治療潛力以及無法確認(rèn)預(yù)選反應(yīng)患者的基線特征，Editas宣布停止獨(dú)自開發(fā)EDIT-101的計劃，計劃尋求合作者以繼續(xù)開發(fā)EDIT-101。

       EDIT-101是一種基于CRISPR/Cas9的試驗(yàn)藥物，通過刪除IVS26 CEP290突變等位基因來治療Leber先天性黑朦10（LCA10）。目前，EDIT-101已經(jīng)獲得FDA授予的罕見兒科疾病和孤兒藥稱號，以及EMA授予的孤兒藥稱號。

       圖5 EDIT-101的作用機(jī)制

       圖片來源：Editas官網(wǎng)

       CRISPR技術(shù)是一種基因編輯技術(shù)，該技術(shù)以高度針對性的方式修改、去除和替換DNA，它可以靶向任何細(xì)胞或組織中的DNA。CRISPR基因編輯這一革命性發(fā)現(xiàn)為整個生物技術(shù)提供了無線可能。

       2020年諾貝爾化學(xué)獎更是頒給了在該領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授，表彰他們發(fā)明基因修飾方法CRISPR-Cas9。

       Editas就是Jennifer Doudna和華人科學(xué)家張峰共同創(chuàng)辦的基因編輯公司。而此次EDIT-101在研發(fā)上遭遇的挫折給“明星療法+明星公司”一記重創(chuàng)，可見以CRISPR技術(shù)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥研發(fā)還有很長的路要走。

       Top8：賽諾菲/再生元Dupixent

       適應(yīng)癥：慢性自發(fā)性蕁麻疹

       再生元和賽諾菲的關(guān)系像羅氏和基因泰克，但是羅氏收購了基因泰克，而如今這一對昔日的合作伙伴卻漸行漸遠(yuǎn)，在兩家企業(yè)合作過程中誕生了多款重磅藥物，其中最重要的就是Eylea和Dupixent兩款百億美元級別的超級重磅炸 彈，在這過程中賽諾菲錯失了Eylea，卻抓住了Dupixent。

       根據(jù)賽諾菲三季度報顯示，Dupixent的全球銷售額近60億歐元，已經(jīng)超過去年一整年52.49億歐元的銷售額，Dupixent已經(jīng)成為賽諾菲業(yè)績的主要驅(qū)動力。

       圖6 Dupixent的全球銷售額

       圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

       2022年2月18日，賽諾菲和其合作伙伴再生元對Dupixent治療omalizumab（奧馬珠單抗）難治的慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)患者III期CUPID STUDY B研究結(jié)果進(jìn)行了更新，雖然觀察到對瘙癢和蕁麻疹減少有積極數(shù)值趨勢，但是中期分析結(jié)果顯示主要終點(diǎn)沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

       Dupixent（dupilumab）是一種全人源化單克隆抗體，特異性抑制2種關(guān)鍵蛋白IL-4和IL-13的過度激活信號。IL-4/IL-13是2種炎癥因子，被認(rèn)為是特異性皮炎（AD）持續(xù)內(nèi)在炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

       LIBERTY-CUPID項(xiàng)目于2020年啟動，采用了加速直接進(jìn)入3期戰(zhàn)略，先前在尚未接受生物制劑治療患者中的試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和全部關(guān)鍵次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示治療第24周時與單獨(dú)食用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理抗組胺藥物相比，與Dupixent聯(lián)合治療后可顯著減少瘙癢和蕁麻疹。

       2017年3月，獲得美國FDA批準(zhǔn)，Dupixent單用或與局部用糖皮質(zhì)類激素（TCS）聯(lián)用治療外用處方藥無法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中重度AD成人患者，成為首 個用于治療成人中重度AD的靶向生物藥。

       2019年3月11日和2020年5月6日，F(xiàn)DA先后將Dupixent批準(zhǔn)用于治療12~17歲青少年和6~11歲兒童患者。

       雖然，Dupixent治療CUS遇到了挫折，但是賽諾菲并沒有放棄該項(xiàng)目，根據(jù)三季報顯示目前項(xiàng)目還在繼續(xù)。

       加上2022年9月份被FDA獲批用于治療結(jié)節(jié)性癢疹（PN），Dupixent目前已經(jīng)已獲批治療5種由2型炎癥導(dǎo)致的疾?。篜N（≥18歲患者）、嗜酸性食管炎（EoE，≥12歲患者）、中度至重度AD（≥6歲患者）、中度至重度哮喘（≥6歲患者）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP，成人患者）。除了獲批的適應(yīng)癥外，還有多種適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。

       圖7 Dupixent 2022年適應(yīng)癥獲批情況

       圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

       TOP9：Amylyx的AMX0035和渤健的BIIB078

       適應(yīng)癥：肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥

       2014年夏天，全球社交媒體突然掀起了一股冰桶挑戰(zhàn)的熱潮，讓大眾真正了解到一群特殊的群體，他們就是漸凍癥患者。

       漸凍癥全稱為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），是自主運(yùn)動神經(jīng)元退行性疾病，確診后生存時間一般就只有2-4年。

       目前，全球獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物僅有兩種，分別是利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Edaravone），仍然存在巨大的未滿足的臨床需求，但是2022年ALS新藥開發(fā)卻接連受阻。

       Amylyx的AMX0035是ALS領(lǐng)域最受關(guān)注的藥物之一，AMX0035是一種專利口服固定劑量的藥物組合，由苯丁酸鈉和熊去氧膽酸兩種小分子進(jìn)行組合，作用機(jī)理未知。

       圖8 AMX0035的臨床進(jìn)展概覽

       圖片來源：Amylyx官網(wǎng)

       3月28日，F(xiàn)DA咨詢委員會以6-4的投票結(jié)果反對AMX0035的上市申請。AMX0035的臨床2期數(shù)據(jù)基于單一安慰劑作為對照組，專家組大多數(shù)成員質(zhì)疑該藥物的有效性數(shù)據(jù)沒有足夠的說服力，認(rèn)為Amylyx應(yīng)該提供更多證據(jù)來證明AMX0035可有效減緩ALS進(jìn)展。

       FDA的審評結(jié)果并沒有影響AMX0035在美國之外地區(qū)的獲批，6月13日，加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)了AMX0035有條件上市，用于治療ALS。

       這是該產(chǎn)品在全球的首次獲批，也是自2018年以來加拿大批準(zhǔn)的第一種ALS新療法。

       有趣的是在9月FDA以7：2的投票贊成批準(zhǔn)該藥。但是三期臨床試驗(yàn)未能證明益處仍有撤市危險。

       同樣是在3月28日，渤健公布了BIIB078臨床1期試驗(yàn)的一線結(jié)果，顯示總體耐受性良好達(dá)到了研究的主要目標(biāo)，但是與接受安慰劑患者相比，BIIB078組運(yùn)動功能喪失幅度更大，沒有達(dá)到任何次要目標(biāo)，也沒有顯示任何的臨床獲益，渤健和Lonis決定終止該臨床試驗(yàn)，及時止損。

       BIIB078是一款反義寡核苷酸（ASO）候選新藥，被開發(fā)用于C9orf72相關(guān)ALS治療。

       這已經(jīng)不是渤健在ALS領(lǐng)域的第一次失利了，渤健針對SOD1靶點(diǎn)ASO藥物Tofersen的3期試驗(yàn)VALOR研究曾在去年10月宣布未達(dá)到主要終點(diǎn)。不過，渤健仍持沒有放棄Tofersen。

       2022年7月，F(xiàn)DA已接受Tofersen的NDA上市申請，且該申請已獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA日期定于2023年1月25日。

       TOP10：Tricida veverimer

       適應(yīng)癥：治療代謝性酸中毒和慢性腎病

       什么樣的利空，能讓一家企業(yè)的股價在一天之內(nèi)跌去90%以上，對biotech來說可能就是一項(xiàng)關(guān)鍵臨床的失敗。

       2022年10月24日，Tricida公布了veverimer的III期臨床VALOR-CKD試驗(yàn)的關(guān)鍵結(jié)果，該研究旨在評估veverimer在代謝性酸中毒和慢性腎?。–KD）患者中減緩CKD進(jìn)展的能力。結(jié)果顯示，VALOR-CKD研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，在26.7個月的中位治療持續(xù)時間內(nèi)，veverimer組149例受試者和安慰劑組148例受試者發(fā)生了DD40主要終點(diǎn)事件，無臨床優(yōu)勢。

       代謝性酸中毒是一種嚴(yán)重疾病通常由CKD引起，被認(rèn)為會加速腎 臟惡化。據(jù)估計美國約430萬CKD患者。

       Veverimer是一種新型非吸收聚合物，作為懸浮液口服給藥后與腸胃中的鹽酸結(jié)合，將其通過糞便排出體外。veverimer不輸送鈉或其他抗衡離子，可以用來治療CKD和常見合并癥（如高血壓、心血管疾病、心力衰竭或水腫）。

       圖9 Veverimer的作用機(jī)制

       圖片來源：Tricida官網(wǎng)

       Veverimer是Tricida唯一的產(chǎn)品管線，2022年5月Tricida曾由于行政原因宣布提前停止VALOR-CKD研究，以便在報告頂線結(jié)果后仍可保持運(yùn)營6個月，而今沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)也沒有必要進(jìn)行統(tǒng)計測試，veverimer項(xiàng)目大概率已經(jīng)回天無力。tricida命運(yùn)將會如何我們不得而知，而tricida的股價從10月到現(xiàn)在一直低于1美元迎接它的大概率是退市。

       這也許就是創(chuàng)新藥開發(fā)中大多數(shù)“孤勇者”的結(jié)局，這樣的biotech公司還有很多，這樣的故事根本講不完。

       小結(jié)

       每一項(xiàng)臨床的背后，都是千千萬萬需要救治的患者，臨床失敗對企業(yè)來說是資金損失和錯失藥物上市的商機(jī)，對患者來說可能就是救治希望的破滅。

       不論羅氏、BMS這種資金雄厚、管線豐富的MNC，或是Amylyx、Tricid這種創(chuàng)新藥研發(fā)的孤勇者，還是Editas這種先進(jìn)生物技術(shù)的先行者，致敬這些偉大企業(yè)，致敬為創(chuàng)新藥研發(fā)默默付出的研究者。

       每一項(xiàng)失敗臨床更像是醫(yī)藥領(lǐng)域一座座紀(jì)念碑，紀(jì)念人類為消除各種疾病做出過的不懈努力。

       參考資料

       1.全球大藥企近年失敗的臨床項(xiàng)目盤點(diǎn)（中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會）。

       2.羅氏兩連敗，揭開新藥研發(fā)的殘酷真相（虎嗅網(wǎng)）。

       3.ASCO GU 2022:First-Line Pembrolizumab with or Without Lenvatinib in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma(LEAP-011):A Phase 3,Randomized,Double-Blind Study（UroToday-GU Oncology Today）.

       4.Detailed Data From The Phase II Crenezumab Alzheimer’s Prevention Initiative Study In Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease Presented At AAIC.（AC Immune SA）

       5.治療早期阿爾茨海默(AD)！羅氏抗淀粉樣蛋白抗體藥物gantenerumab 2項(xiàng)全球3期研究失敗?。ㄉ锕龋?/p>

       6.NKTR-214聯(lián)合Opdivo治療黑色素瘤的兩項(xiàng)III期研究，結(jié)果失?。≒IVOT IO-001）。(MsedSci梅斯)

       7.Bristol Myers Squibb and Nektar Announce Update on Phase 3 PIVOT IO-001 Trial Evaluating Bempegaldesleukin(BEMPEG)in Combination with Opdivo(nivolumab)in Previously Untreated Unresectable or Metastatic Melanoma.（BMS）

       8.乳腺癌新藥！賽諾菲雌激素受體降解劑amcenestrant治療ER+/HER2-乳腺癌2期研究失??！(生物谷)

       9.賽諾菲/再生元Dupixent獲FDA批準(zhǔn)，系治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的靶向生物療法（生物谷）。

       10.Amylyx Pharmaceuticals Announces FDA Approval of RELYVRIO?for the Treatment of ALS.(Amylyx)

       11.Tricida's shares plunge as phase 3 fail seals fate of FDA-rejected kidney disease drug.（Fierce Biotech）

       12.國信證券、各公司官網(wǎng)等網(wǎng)上各種公開資料等。