藥物的安全性是整個行業(yè)中最核心的內(nèi)容之一，盡管在臨床前和臨床階段進行了系統(tǒng)研究，收集了大量數(shù)據(jù)，并建立模型來評估和預(yù)測藥品的安全性，但這個領(lǐng)域無疑涉及了藥物整個的生命周期。在這種情況下，上市后的藥品仍然需要接受嚴格縝密的追蹤控制，以便及時發(fā)現(xiàn)藥品可能造成的不良后果和安全事故，并在第一時間采取行動進行評估并做出反應(yīng)。因此Pharmacovigilance（PV, 藥物警戒，亦稱作藥物安全監(jiān)視）便自然成為了這個環(huán)節(jié)關(guān)鍵的樞紐。制藥公司的員工都需要閱讀關(guān)于PV的SOP并接受PV培訓。

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       什么是Pharmacovigilance

       藥物警戒是與檢測、評估、理解和預(yù)防藥物或設(shè)備的不良反應(yīng)，或任何其他與藥物問題有關(guān)的科學和活動。

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       為什么需要Pharmacovigilance

       在藥物獲得審批進入市場之前，其安全性和有效性的證據(jù)僅限于臨床試驗的結(jié)果。然而在臨床試驗中，患者和健康試藥者是經(jīng)過仔細挑選的，并在受控條件下進行了非常密切的隨訪。這意味著在藥物獲得批準時，它已經(jīng)在相對較少的選定患者和健康試藥者進行了有限時間的測試。這種情況與現(xiàn)實世界完全不同，在現(xiàn)實世界中，藥物在復雜的疾病以及多種藥物服用的條件下，與臨床階段的安全性表現(xiàn)出不同的特征。

       獲得批準后，該藥物可長期用于大量患者并與其他藥物一起使用。在這種情況下可能會出現(xiàn)某些在臨床階段沒有能夠發(fā)現(xiàn)的副作用。因此，迫切需要研究這種現(xiàn)實情況下的更貼近真實的藥物概況。所有藥物在醫(yī)療保健實踐中的整個使用過程中，都必須對其安全性進行監(jiān)控，這是一個涵蓋整個藥物生命周期的研究和控制。制藥公司一般都會專門設(shè)置一個PV部門處理相關(guān)的工作與業(yè)務(wù)。

       此外，在臨床研究期間的取樣和收集的信息，在以下方面可能會不完整：

       •罕見但嚴重的反應(yīng)

       •弱勢群體（孕婦、兒童、老人）

       •長期重復使用、相互作用的風險

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       PV管理涵蓋的范圍

       以下是藥物警戒的目標：

       •及早發(fā)現(xiàn)未知的安全問題

       •檢測不良反應(yīng)頻率增加

       •識別風險因素

       •量化風險

       •防止患者受到不必要的影響

       •改善與藥物使用相關(guān)的患者護理和安全

       •改善與藥物使用相關(guān)的公共衛(wèi)生和安全

       •有助于評估藥物的益處、危害、有效性和風險，鼓勵其安全、合理和更有效地使用

       •促進對PV及其與公眾的有效溝通的理解、教育和臨床培訓

       各國在藥物不良反應(yīng) (ADRs, Adverse Drug Reactions) 和其他藥物相關(guān)問題的發(fā)生方面存在差異。這可能是由于疾病和處方實踐、遺傳學、飲食、人們的傳統(tǒng)、影響藥物質(zhì)量和成分的藥物制造過程、藥物分配和適應(yīng)癥使用、劑量和可用性的差異。

       單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用時，傳統(tǒng)藥物和輔助藥物（例如草藥）的使用也可能帶來特定的毒理學問題。因此，需要PV來檢測 ADR，特別是打擊假冒偽劣產(chǎn)品。PV監(jiān)測確?；颊攉@得安全有效的產(chǎn)品。

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       PV的相關(guān)術(shù)語

       •藥物不良反應(yīng) (ADR，Adverse Drug Reactions)

       世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物不良反應(yīng)定義為：“對于藥物的有害和意外的反應(yīng)，而這種反應(yīng)發(fā)生在人類用于預(yù)防、治療疾病或改變生理功能的劑量”。國際協(xié)調(diào)會議 - 臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 (ICH-GCP) 對 ADR 的定義為：“在新醫(yī)藥產(chǎn)品或其新用途的預(yù)批準臨床經(jīng)驗中，特別是作為治療劑的劑量可能無法確定的情況下，任何與劑量相關(guān)的，對醫(yī)藥產(chǎn)品有害的、非預(yù)期的反應(yīng)，都應(yīng)被視為藥物不良反應(yīng)。‘對藥品的反應(yīng)’一詞意味著藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少是一種合理的可能性，即不能排除這種關(guān)系。”

       ADR 不包括治療失敗、用藥過量、藥物濫用、不依從性和用藥錯誤。

       •藥物不良事件 (ADE，Adverse drug events)

       與藥物一起發(fā)生的任何“不良醫(yī)學事件”，但尚未最終歸因于藥物本身的使用。ADE 包括副作用和實驗室結(jié)果。

       •嚴重不良事件 (SAE，Serious adverse events)

       嚴重不良藥物事件（ADE），包括危及生命、導致先天性異常、導致患者住院時間延長或意外住院或?qū)е職埣驳氖录?。市場上新發(fā)現(xiàn)的藥物 SAE 需要制藥公司加快向監(jiān)管機構(gòu)報告。

       •疑似藥物不良反應(yīng) (Suspected adverse drug reactions)

       疑似由藥物引起的不良事件。如果研究證實了相關(guān)性，這將成為確認的藥物不良反應(yīng)。

       •疑似意外嚴重不良反應(yīng) (SUSAR, Suspected unexpected serious adverse reactions)

       發(fā)生的不良反應(yīng)與研究者手冊（上市前）或產(chǎn)品信息（包括 SmPC 和 PIL）（上市后）中當前概述的不良反應(yīng)不一致。也稱為意外藥物反應(yīng)。

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       Pharmacovigilance關(guān)注的內(nèi)容

       •臨床階段的PV

       PV始于提供藥物有效性和風險數(shù)據(jù)的臨床試驗。臨床研究中PV的目的是確定收益是否大于風險。如果能得到確認，藥品制造商才會采取措施獲得新藥上市許可。

       制藥公司在申請新藥上市許可之前需要進行 I、II 和 III 期臨床試驗。在這些研究中，principle investigator是試驗現(xiàn)場的主要聯(lián)系人。他們負責研究的進行，然后將其反饋給贊助商（制藥公司）。在臨床試驗期間，研究人員收集并分析嚴重不良事件 (SAE) 的數(shù)據(jù)，以確定所討論的藥物是否引起了 SAE。如果他們得出結(jié)論認為藥物副作用是導致SAE的原因，則將其歸類為藥物不良反應(yīng) (ADR)。

       研究者與負責藥物研發(fā)的制藥公司共享這些數(shù)據(jù)。這是由制藥公司的內(nèi)部 PV 團隊評估的，而且患者檔案將經(jīng)過醫(yī)學審查。PV 團隊確定藥物是否足夠安全和有效，以進入下一階段的臨床研究或向監(jiān)管機構(gòu)提交申請以批準上市。監(jiān)管機構(gòu)將對藥物的安全性和有效性概況是否可接受擁有最終決定權(quán)。

       如果獲得批準，制藥公司可能會進行 IV 期臨床試驗，以提供有關(guān)藥物安全性和有效性的更多數(shù)據(jù)。這些研究是有益的，因為它們在受控較少的環(huán)境中提供數(shù)據(jù)，對于患者如何使用藥物的情況更具有代表性。

       •臨床外PV

       由于研究限制，來自臨床研究的PV數(shù)據(jù)有限。來自臨床研究的 PV 數(shù)據(jù)很難確認包括潛在的藥物相互作用、長期風險、高劑量帶來的風險、藥物濫用帶來的危險在內(nèi)的多種因素。出于這個原因，需要來自醫(yī)療保健專業(yè)人員和消費者的持續(xù) PV， 來更新藥物的潛在風險。因為不可能根據(jù)預(yù)批準研究來預(yù)測藥物的所有可能不良反應(yīng)，制藥公司可以開展上市后藥物安全性監(jiān)測（post-marketing drug safety surveillance，一種特定類型的 IV 期研究），以監(jiān)測產(chǎn)品的“真實世界real-world”有效性和安全性。具體的研究方法可以采用多種手段，例如自發(fā)報告系統(tǒng)（spontaneous reporting systems）、藥物登記（drug registries）和電子健康記錄（electronic health records）。

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       生態(tài)藥物警戒Ecopharmacovigilance

       圖片來源：Environmental Toxicology and Pharmacology

       生態(tài)藥物警戒是PV發(fā)展出來的一個新的分支領(lǐng)域，是關(guān)于“檢測、評估、理解和預(yù)防藥物在環(huán)境中導致的負面影響和相關(guān)問題的科學，這些問題會影響人類和其他動物物種”。生態(tài)藥物警戒是當今一個非常重要的問題，它對降低藥物污染物的環(huán)境風險起著至關(guān)重要的作用。

       事實上，藥物是廣泛存在的環(huán)境污染物，可能通過不同的途徑排泄到環(huán)境中，例如患者通過下水道系統(tǒng)以母體化合物或活性代謝物的形式排泄，以及制造商或醫(yī)院排入廢水和地面沉積。生態(tài)藥物警戒的作用越來越重要，它通過檢測、評估和預(yù)防與環(huán)境中存在的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)來控制和最大限度地減少藥物污染源。

       雖然在環(huán)境中檢測到的藥物濃度很低（ng/L 至 μg/L），但對人類存在潛在的直接和間接風險，應(yīng)仔細監(jiān)測。眾所周知，性激素在非常低的濃度下就會發(fā)揮其藥理活性，接觸抗生素可能會導致細菌產(chǎn)生耐藥性。 此外，孕婦、兒童和老年患者等特殊人群也可能更容易受到低濃度藥物的影響。因此，解決與藥物污染相關(guān)的問題是當前PV的主要目標之一。

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       PV 展望

       PV領(lǐng)域取得了長足發(fā)展，這有利于公眾健康和安全，在藥物上市前對其安全水平進行分析和評估。PV系統(tǒng)和監(jiān)管機構(gòu)（例如EMA及其藥物警戒風險評估委員會 PRAC）可確保對藥物進行精確評估。此外，這些系統(tǒng)還評估安全數(shù)據(jù)，包括不斷檢查的新發(fā)現(xiàn)和措施。這些行為也可以在觀察到副作用后通過與患者互動產(chǎn)生作用，因為某些副作用只有在異質(zhì)人群使用一段時間后才會顯現(xiàn)。

       藥物產(chǎn)品不尋常的副作用可能會向藥物警戒委員會發(fā)出警告并導致進一步調(diào)查，最終導致藥物處方發(fā)生變化。這種與患者的互動確保藥物以患者為中心（patient centricity），這有助于確保評估藥物的質(zhì)量、療效和安全性。

       參考資料：

       [1] Overview of Pharmacovigilance. ClinSkill. 18. 10. 2019

       [2] Trifiro, G. et al. A New Era of Pharmacovigilance: Future Challenges and Opportunities. Front. Drug Saf. Regul. 2022, 25, 6898.

       [3] Velo, G., and Moretti, U. (2010). Ecopharmacovigilance for Better Health. Drug Saf. 33 (11), 963–968.

       [4] Holm, G., Snape, J. R., Murray-Smith, R., Talbot, J., Taylor, D., and S•rme, P. (2013). Implementing Ecopharmacovigilance in Practice: Challenges and Potential Opportunities. Drug Saf. 36 (7), 533–546.