近日，根據(jù)CDE最新數(shù)據(jù)顯示，CDE官網(wǎng)一共新增了不少臨床默示許可信息。經(jīng)過梳理，其中一共6款1類新藥在國內(nèi)首次獲批臨床，適應(yīng)癥涉及阿爾茨海默癥、腫瘤、糖尿病腎病，靶點(diǎn)涉及Survivin、HIF-2α、PD-1/CTLA-4、SIRPα/PD-L1等。

       01? OAB-14干混懸劑

       1月10日，新華制藥開發(fā)的1類新藥OAB-14干混懸劑獲批臨床，擬開展治療輕至中度阿爾茨海默病的研究，這是該藥在國內(nèi)首次獲批臨床。國內(nèi)目前僅有綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（代號(hào)：GV-971）這一款針對(duì)阿爾茨海默癥的新藥成功上市，患者可選擇的治療方法非常有限。

       阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的形式，其特征是認(rèn)知能力下降，慢慢破壞人的記憶和思考能力。據(jù)估計(jì)，目前全球超5000萬人患有老年癡呆，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到近1.52億。而在中國，老年癡呆患病人數(shù)已破千萬，居全球首位，隨著人口老齡化的到來，這一數(shù)字預(yù)計(jì)2050年將達(dá)2800萬。龐大的患病人群，潛在的超級(jí)巨大市場(chǎng)，引得各大制藥巨頭投入天量資金研發(fā)抗阿爾茨海默病新藥，但收獲甚微。期待OAB-14干混懸劑后續(xù)的臨床進(jìn)展，為患者帶來更多安全有效的治療方式。

       02 mRNA-DC細(xì)胞疫 苗：靶向Survivin DC細(xì)胞注射液

       1月10日，啟辰生生物開發(fā)的1類新藥“靶向Survivin DC細(xì)胞注射液” 獲批臨床，擬開展用于原發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的術(shù)后治療，這是該藥在國內(nèi)首次獲批臨床。靶向Survivin DC細(xì)胞注射液是國內(nèi)首 個(gè)治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的mRNA-DC細(xì)胞疫 苗，將為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者帶來新的希望。

       Survivin屬于凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisprotein，iap）家族成員，具有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的雙重功能，它是調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的重要分子。已知Survivin蛋白在多種腫瘤組織內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài)。研究表明，Survivin在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤（膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、腎癌等）中，其表達(dá)量與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。

       根據(jù)ClinicalTrials查詢，2016年暨南大學(xué)及附屬廣東三九腦科醫(yī)院、啟辰生生物科技有限公司、廣州泰 諾迪生物科技有限公司等聯(lián)合進(jìn)行了3項(xiàng)基于mRNA-TAA（tumor-associated antigen，腫瘤相關(guān)抗原）的個(gè)體化樹突狀細(xì)胞（DC）治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤（NSCLC）患者的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共入組10例患者，包括5例GBM 患者和5例NSCLC患者。2020年臨床試驗(yàn)取得階段性進(jìn)展，結(jié)果表明：入組的10例腦部腫瘤患者的中位生存期顯著延長(zhǎng)，且均未產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)。

       03 HIF-2α抑制劑：BPI-452080片

       1月11日，貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)1類新藥BPI-452080片獲批臨床，擬開展用于晚期實(shí)體瘤患者的治療，這是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。BPI-452080是一個(gè)由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是國內(nèi)首 款獲批臨床的HIF-2α抑制劑。

       HIF-2α是HIF轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，其活性異常是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）等癌癥的關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因素。這些癌癥的標(biāo)志性特征是HIF-2α蛋白的過度積累，通常是由于VHL失活所致。作為諾貝爾獎(jiǎng)靶點(diǎn)，HIF-2α介導(dǎo)機(jī)體的慢性缺氧反應(yīng)，低氧或VHL功能失活會(huì)導(dǎo)致HIF-2α無法被正常降解，累積的HIF-2α進(jìn)入細(xì)胞核，與HIF-1β形成異二聚體轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，誘導(dǎo)血管生成、細(xì)胞增殖等腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)。靶向HIF-2α可以有效地針對(duì)氧感知通路異常和缺氧機(jī)制相關(guān)的實(shí)體瘤，具有廣闊的應(yīng)用前景。

       臨床前研究顯示， BPI-452080能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚化，從而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，在多種缺氧或氧感知通路異常的腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物模型上展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外活性和體內(nèi)藥效，并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性。

       截至目前，全球僅有1款HIF-2α抑制劑Belzutifan（默克）獲批上市，用于希佩爾-林道綜合征（VHL）。除貝達(dá)藥業(yè)外，瀚森藥業(yè)也布局了該靶點(diǎn)。2022年5月，瀚森制藥與NiKang Therapeutics Inc.達(dá)成合作，獲得HIF-2α抑制劑NKT2152在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。

       04 PD-1/CTLA-4雙抗：MEDI5752 

       1月11日，阿斯利康開發(fā)1類新藥MEDI5752獲批臨床，擬開展適應(yīng)癥為胃或食管胃結(jié)合部腺癌，這是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。MEDI5752是一款靶向PD-1/CTLA-4的單價(jià)雙特異性抗體（相比二價(jià)雙抗，單價(jià)雙抗不會(huì)引起受體同二聚化，靶向性更強(qiáng)），由CTLA-4單抗Tremelimumab與一種PD-1單抗組合而成。它旨在優(yōu)先與PD-1陽性的激活T細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4結(jié)合，從而在控制毒 性的情況下增加T細(xì)胞增殖。

       根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，MEDI5752正在海外開展針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的2期臨床研究，以及針對(duì)腎細(xì)胞癌及其他實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。

       2022年4月，在AACR年會(huì)臨床研究全體大會(huì) ，阿斯利康公布了公布了MEDI5752在晚期實(shí)體瘤患者中開展的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，在1期臨床試驗(yàn)中，MEDI5752在治療不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤患者時(shí)表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，且具有持久的臨床獲益。綜合不同劑量，患者的客觀緩解率為19.8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月。此外，分析顯示，MEDI5752強(qiáng)力阻斷了PD-1和CTLA-4信號(hào)傳導(dǎo)，并且顯示出擴(kuò)展已有或新T細(xì)胞克隆的潛力。

       2022年9月,在ESMO大會(huì)上，MEDI5752公布了一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)1b/2期臨床試驗(yàn)中，患者在接受化療后，隨機(jī)接受MEDI5752/化療組合，或者獲批PD-1抗體/化療組合的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受劑量為1500 mg（每3周一次）MEDI5752治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為20.5個(gè)月，活性對(duì)照組為9.9個(gè)月。MEDI5752組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為15.1個(gè)月，活性對(duì)照組為8.9個(gè)月。MEDI5752組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。在PD-L1表達(dá)水平小于1%的患者中，MEDI5752組的DOR、PFS和總生存期（OS）也都更長(zhǎng)。此外，750 mg劑量的MEDI5752表現(xiàn)出類似的可喜療效，并且改善了耐受性。

       05 SIRPα/PD-L1雙抗：注射用Q-1801

       1月11日，啟愈生物自主開發(fā)的注射用Q-1801獲批臨床，擬開展適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤，這是該藥在國內(nèi)首次獲批臨床。Q-1801是一款同時(shí)靶向SIRPα/PD-L1的雙特異性抗體，Q-1801一方面通過SIRPα抗體阻斷SIRPα和CD47結(jié)合，消除其抑制效應(yīng)，且不產(chǎn)生血液毒 性；另一方面通過PD-L1抗體阻斷PD-L1抑制信號(hào)，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的特異性殺傷效應(yīng)。2022年9月，該藥獲FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。此次在國內(nèi)獲批臨床，期待Q-1801在臨床試驗(yàn)中可使中國腫瘤患者獲益。

       來自美國德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心的Liang Han團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了題為“Tumor-intrinsic SIRPA promotes sensitivity to checkpoint inhibition immunotherapy in melanoma ”的研究論文。作者提出，一種近年來廣為人知的巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)跨膜糖蛋白SIRPα 促進(jìn)了黑色素瘤對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)療法的敏感性。在體外共培養(yǎng)系統(tǒng)和免疫小鼠模型中，作者團(tuán)隊(duì)證明SIRPα的過表達(dá)可提高生存率，而SIRPα的敲除則導(dǎo)致較差的生存率。將SIRPα表達(dá)干預(yù)（OE/KD）與抗PD-L1治療聯(lián)合起來，并發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的SIRPα聯(lián)合抗PD-L1阻斷，會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的腫瘤長(zhǎng)得更大。與之相反，過表達(dá)鼠源性SIRPα的腫瘤細(xì)胞則對(duì)PD-L1抗體表現(xiàn)出最明顯的反應(yīng)性。由此證明，SIRPα/ PD-L1雙抗具有非常大的抗癌潛力。

       SIRPα 對(duì)不同免疫細(xì)胞群體的不同作用

       來源：10.1016/j.ccell.2022.10.012

       06 黃素結(jié)構(gòu)改造新藥：C66膠囊

       1月11日，溫州醫(yī)科大學(xué)開的的1類新藥C66膠囊獲批臨床，擬開展適應(yīng)癥為糖尿病腎病，這是該藥在國內(nèi)首次獲批臨床。C66是溫州醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新性地將姜黃素結(jié)構(gòu)改造所得,研究人員發(fā)現(xiàn)C66能夠降低高糖引起的炎癥反應(yīng)，有效緩解炎癥因子引起的各種糖尿病并發(fā)癥。

       根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2021年發(fā)布的第10版《全球糖尿病地圖》，我國糖尿病防控形勢(shì)嚴(yán)峻。數(shù)據(jù)顯示：過去10年間，我國糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加至1.4億，中國糖尿病人數(shù)以及未診斷糖尿病人數(shù)均排名 第一，糖尿病健康支出排名全球第二。而糖尿病并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病病人惡化和死亡的主要因素，但目前尚無專門用于治療糖尿病并發(fā)癥的有效藥物。

       為此，溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)研究中心著力在治療糖尿病并發(fā)癥的小分子藥物發(fā)現(xiàn)和機(jī)制上進(jìn)行研究。從2009年開始，化學(xué)生物學(xué)研究中心就針對(duì)姜黃素結(jié)構(gòu)中不穩(wěn)定基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)設(shè)計(jì)，并最終合成得到了類似物C66，發(fā)現(xiàn)C66表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外抗炎活性、體內(nèi)代謝優(yōu)勢(shì)和較高的口服生物利用度。而由于慢性炎癥是介導(dǎo)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要病理過程，研究中心嘗試將C66應(yīng)用于糖尿病并發(fā)癥的治療，不斷地揭示了C66在糖尿病并發(fā)癥治療方面的重要作用和分子機(jī)制，取得了系列研究進(jìn)展。此次C66獲批臨床，將有望給國內(nèi)糖尿病并發(fā)癥患者帶來新的治療選擇。