導(dǎo)語(yǔ)

       1月18日，國(guó)家醫(yī)保局公示了國(guó)家醫(yī)保藥品目錄的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)受到臨床高度關(guān)注的德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec/Liraglutide Injection, 簡(jiǎn)稱IDegLira）進(jìn)入《2022年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，2023年3月1日起正式執(zhí)行。

       早在2021 年 10 月，IDegLira在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批，2022年3月正式上市。僅僅1年的時(shí)間，該藥是憑借怎樣的“硬核實(shí)力”，順利進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄？

       正文

       胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗是我國(guó)T2DM的主要發(fā)病根源

       多年來，隨著對(duì)2型糖尿病（T2DM）發(fā)病機(jī)制的不斷探索，對(duì)T2DM的認(rèn)識(shí)從胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（相對(duì)減少）與胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗，IR）的「二重性」，逐漸演變?yōu)橐葝uβ細(xì)胞分泌功能下降、IR、肝糖產(chǎn)生增加、脂肪細(xì)胞代謝紊亂，腸促胰島素效應(yīng)減弱，胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加，腎 臟葡萄糖重吸收增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、大腸/微生物異常、免疫調(diào)節(jié)異常/炎癥、胃/小腸葡萄糖吸收增加的「十一重奏」（圖1）¹。

       圖1 T2DM 發(fā)病機(jī)制的［十一重奏］¹

       既往研究表明，我國(guó)T2DM的發(fā)病機(jī)制主要為胰島β細(xì)胞功能障礙²。近期發(fā)表在Lancet Diabetes & Endocrinology的一項(xiàng)大型中國(guó)心臟代謝疾病和癌癥隊(duì)列研究，納入94952例基線未合并糖尿病、年齡≥40歲的患者，評(píng)估IR、胰島β細(xì)胞功能障礙及二者的交互作用對(duì)T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果表明，大約 24.4% 的糖尿病歸因于IR，12.4% 歸因于胰島β細(xì)胞功能障礙²，研究者認(rèn)為這可能和飲食的西方化相關(guān)。

       因此，T2DM的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)針對(duì)IR和胰島β細(xì)胞功能障礙的聯(lián)合治療³。臨床上，基礎(chǔ)胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）日益成為聯(lián)合治療的選擇。作為全球首 個(gè)基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA的生物復(fù)方制劑，IDegLira更是為T2DM 患者有效控糖開辟了全新的治療思路。讓我們一起從作用機(jī)制、療效證據(jù)等方面深入了解。

       作用于雙受體，實(shí)現(xiàn)機(jī)制互補(bǔ)、多靶調(diào)節(jié)

       眾所周知，不同肽類生物活性分子結(jié)合的復(fù)方制劑，對(duì)其穩(wěn)定性要求很高⁴。IDegLira是一種不同肽類活性分子結(jié)合的基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 注射液，主要活性成分包含德谷胰島素和利拉魯肽，前者為長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，后者為長(zhǎng)效 GLP-1RA類似物。通過獨(dú)特的配方和工藝創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)兩種組分的穩(wěn)定和共存，互不干擾⁴。而且藥代動(dòng)力學(xué)特征與單獨(dú)注射時(shí)相當(dāng)，藥效學(xué)特征也能夠各自保持^5,6。

       在IDegLira中，德谷胰島素與利拉魯肽通過［雙受體機(jī)制］發(fā)揮協(xié)同、互補(bǔ)作用，同時(shí)作用于多個(gè)靶器官和組織⁴。德谷胰島素作用于肝 臟、脂肪組織和骨骼肌等靶器官和組織的胰島素受體，通過抑制肝糖生成、抑制脂解作用、增加葡萄糖消耗改善葡萄糖代謝；利拉魯肽作用于大腦、胰 腺、胃腸道等靶器官和組織的GLP-1受體，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞、延緩胃排空、增加胰島素敏感性等代謝調(diào)節(jié)作用（圖2）^7,8。

       圖2 IDegLira作用機(jī)制

       三類人群增效減副，療效屢獲驗(yàn)證

       在上市之初，IDegLira積累了豐富的循證證據(jù)，多項(xiàng)全球（DUAL I~IX系列研究）和中國(guó)（DUAL I、DUAL II研究）的3期臨床試驗(yàn)均證實(shí)了其在不同類型T2DM 患者中的療效和安全性^9-20。入組人群分別涵蓋既往使用口服降糖藥物（OAD）、GLP-1RA 、基礎(chǔ)胰島素治療的 T2DM 患者。結(jié)果表明，使用IDegLira后，顯著降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）1.4%～2.0%，HbA1c 達(dá)標(biāo)率（＜7.0%）更高（最高達(dá)89.9%）。而且，與基礎(chǔ)胰島素相比，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，并具有明顯的體重獲益；與GLP-1RA相比，胃腸道不良事件發(fā)生率更低。

       √ 既往使用OAD控制不佳的T2DM患者：研究顯示^{9,12,15,17,18,19}，在 OAD 治療的基礎(chǔ)上，使用IDegLira顯著降低 T2DM 患者 HbA_1c，HbA_1cc達(dá)標(biāo)（<7.0%）的患者比例更高（55.5%～89.9%），緩解體重增加或體重減少（-1.0～1.7 kg），低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也更低（0.2～3.5事件/患者年）（圖3）。

       圖 3 OAD控制不佳的T2DM 患者，使用IDegLira的HbA_1c達(dá)標(biāo)情況、體重變化、低血糖發(fā)生情況

       同時(shí)，DUAL VIII 事后分析顯示，治療結(jié)束時(shí)IDegLira組葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（dTIR） 更高（90% vs. 85%，估計(jì)治療差異 5.17%，95% CI 2.07-8.27，P=0.0011）¹⁴。

       √ 既往GLP-1 RA控制不佳的 T2DM 患者：DUAL III 研究表明¹¹，在使用最大劑量 GLP-1RA血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者中，與使用 GLP-1RA 相比，換用IDegLira的T2DM 患者 HbA_1c 進(jìn)一步降低 0.94%（-1.3% vs.- 0.3%，95%CI[-1.11%，-0.78%]，p＜0.001），HbA_1c＜7% 的達(dá)標(biāo)率更高（75% vs. 36%）。

       √ 既往基礎(chǔ)胰島素控制不佳的 T2DM 患者：DUAL V研究表明¹³，在聯(lián)合****治療的基礎(chǔ)上，與甘精胰島素 U100 相比，使用IDegLira的 T2DM 患者 HbA_1c 下降更顯著（-1.8% vs. -1.1%，P<0.001），體重下降更顯著（-1.4 kg vs. 1.8 kg，P<0.001），確證性低血糖發(fā)生率更低（2.2事件/患者年 vs. 5.0事件/患者年，P<0.001）（圖4）。事后分析顯示，治療結(jié)束時(shí)IDegLira組dTIR更高（84% vs. 79%，估計(jì)治療差異 4.18%，95% CI 0.48-7.89，P=0.027）¹⁴。

       圖4 DUAL V 研究結(jié)果

       DUAL VII是在聯(lián)合****的基礎(chǔ)上，比較IDegLira和基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案（甘精胰島素U100+門冬胰島素）的療效。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，兩組平均 HbA_1c從基線時(shí)的 8.2% 降至 6.7%（P<0.0001）。與基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案相比，IDegLira組患者體重顯著降低（-0.93kg vs. 2.64kg，P<0.0001）、確證性低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低（1.07事件/患者年vs.8.17事件/患者年，P<0.0001）¹⁶。

       圖5 DUAL VII研究結(jié)果

       擴(kuò)展臨床使用場(chǎng)景，繼續(xù)添加新證據(jù)

       IDegLira的RCT研究已積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)研究者持續(xù)關(guān)注和探索，不斷擴(kuò)展其在臨床上的使用場(chǎng)景。

       √ 2022美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上公布的 HIGH 研究²¹。在既往接受過基礎(chǔ)胰島素或多種 OAD 治療仍血糖控制不佳（HbA_1c≥9%-15%）的成人T2DM患者中，IDegLira與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療改善HbA_1c療效相似。然而，IDegLira治療組低血糖（<70 mg/dl）發(fā)生率更低（22% vs. 36%，P=0.05）（圖6），且有明顯體重獲益（-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg，P<0.01（圖7）。

       圖6 IDegLira較基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小

       圖7 IDegLira較基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療體重獲益更顯著

       √ 2022 歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）上公布的早期胰島素強(qiáng)化治療轉(zhuǎn)換治療研究²²。結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegLira治療4個(gè)月后，HbA_1c從12.3%±1.8%降至6.3%±0.9%（P<0.0001）（圖8），體重從87.6±17.9 kg降至86.2±16.9 kg（P=0.299）。強(qiáng)化治療期間，胰島素平均日劑量為42.4±10.3 U，IDegLira治療4個(gè)月后劑量為20.6±5.7劑量單位（對(duì)應(yīng)的胰島素劑量為德谷胰島素20.6±5.7 U）。

       圖8 短期強(qiáng)化胰島素治療早期轉(zhuǎn)換為IDegLira后，HbA_1c顯著下降

       基于大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南均明確提出，基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 聯(lián)合制劑可作為 T2DM 治療新選擇（表1）。

       表1 國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)對(duì)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 聯(lián)合制劑的推薦

       小結(jié)

       T2DM的發(fā)病機(jī)制涉及多器官和靶點(diǎn)。其中，胰島β細(xì)胞功能障礙和IR是我國(guó) T2DM發(fā)病的重要根源。因此，降糖治療策略上應(yīng)兼顧胰島β細(xì)胞功能保護(hù)和改善IR，臨床上基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA日益成為聯(lián)合治療的選擇之一。

       IDegLira同時(shí)作用于胰島素受體和GLP-1RA受體，機(jī)制互補(bǔ)。大量研究證據(jù)顯示IDegLira能有效改善T2DM患者血糖水平和TIR，提高血糖達(dá)標(biāo)率，而且具有低血糖發(fā)生率低、體重獲益明顯等優(yōu)勢(shì)，受到國(guó)內(nèi)外指南一致推薦。未來，相信IDegLira進(jìn)入醫(yī)保后，將惠及更多中國(guó)T2DM患者。

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