近日，國(guó)內(nèi)EZH2抑制劑領(lǐng)域佳音頻傳：恒瑞醫(yī)藥「SHR2554片」被CDE納入突破性治療品種，針對(duì)復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤；輝瑞「PF-06821497片」獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療晚期惡性腫瘤。
關(guān)于EZH2及其抑制劑
EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和polycomb抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化亞單位,主要通過甲基化組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來(lái)抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、細(xì)胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過程。
EZH2過表達(dá)或者其功能的過度增強(qiáng)均會(huì)導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)過度沉默，最終引起干細(xì)胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等多種血液瘤均存在EZH2失調(diào)現(xiàn)象，并與臨床的不良預(yù)后和療效相關(guān)。此外，EZH2失調(diào)還常見于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌及胃癌等多種實(shí)體瘤中。
EZH2是抗癌藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。值得一提的是，除了作為單藥療法，EZH2抑制劑還有望與AR抑制劑、PARP抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用。
目前，全球已批準(zhǔn)2款EZH2抑制劑，即Epizyme的Tazverik(Tazemetostat)和第一三共的Ezharmia（valemetostat tosilate）。
♦ Tazverik是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)EZH2抑制劑，2020年1月被FDA 加速批準(zhǔn)用于治療年齡≥16歲、不符合完全切除條件的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤(ES)患者，2020年6月又被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)為EZH2突變陽(yáng)性、先前接受過至少2種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）FL成人患者，以及沒有令人滿意的替代治療選擇的R/R FL成人患者。2021年8月，和黃醫(yī)藥與Epizyme開展合作，獲得Tazverik在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣的研究、開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化授權(quán)。2022年6月，益普生通過收購(gòu)Epizyme，將包括Tazverik在內(nèi)的多個(gè)藥物納入囊中。
♦ Ezharmia是全球批準(zhǔn)的首 個(gè)EZH1/2雙重抑制劑，2022年9月被日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性成人T細(xì)胞淋巴瘤（ATL）。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑，詳見下表。與已上市EZH2抑制劑獲批的適應(yīng)癥不同，在研EZH2抑制劑還被開發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。
♦ PF-06821497是輝瑞開發(fā)的一款口服選擇性EZH2抑制劑。體內(nèi)研究顯示，PF-06821497對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，且腫瘤消退作用可在施用后持續(xù)40天。動(dòng)物模型顯示，在攜帶Karpas-422DLBCL腫瘤異種移植物的小鼠，施用100mg/kg劑量PF-06821497顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，300mg/kg劑量對(duì)動(dòng)物體重的影響最小。
♦ SHR2554是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。首次人體安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和臨床活性的1期臨床研究結(jié)果顯示：每天2次350mg給藥SHR2554安全性可接受，對(duì)復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤(FL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。有效性方面，64%復(fù)發(fā)難治PTCL對(duì)SHR2554有反應(yīng)，預(yù)估中位PFS為8.5個(gè)月，且AITL相比PTCL-NOS的客觀緩解率更高；對(duì)EZH2突變FL和未突變FL的客觀緩解率為63%和55%。
♦ XNW5004是信諾維自主研發(fā)的一種EZH2抑制劑，在多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥上與多個(gè)藥物聯(lián)合開展的臨床前體外、體內(nèi)有效性模型中均展現(xiàn)較好的抗腫瘤活性，且安全性較好。2022 ASH大會(huì)上公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：XNW5004在各個(gè)劑量組、各瘤種中均展現(xiàn)出良好抗腫瘤療效，尤其在濾泡性淋巴瘤人群中的療效已遠(yuǎn)優(yōu)于同類選擇性EZH2抑制劑Tazemetostat和PF-06821497。同時(shí)XNW5004具有良好的安全性和耐受性，遞增階段各劑量組無(wú)劑量限制性毒 性（DLT）事件發(fā)生，安全性和耐受性結(jié)果也優(yōu)于Tazemetostat和PF-06821497。
♦ HH2853是海和藥物與上海藥物所共同研究開發(fā)的一種新型、高效、特異性的EZH1/2雙重抑制劑。系統(tǒng)的非臨床研究表明，HH2853具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性，在所有測(cè)試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和優(yōu)異的安全性，顯示出良好的臨床應(yīng)用開發(fā)前景。
♦ Tulmimetostat 是一種口服的、下一代選擇性 EZH1/2雙重抑制劑，旨在通過提高效力、更長(zhǎng)的靶標(biāo)停留時(shí)間和更長(zhǎng)的半衰期來(lái)改進(jìn)第一代 EZH2 抑制劑。已公布的該藥治療晚期腫瘤的1/2期臨床研究初步結(jié)果顯示：在5個(gè)可評(píng)估患者隊(duì)列中，Tulmimetostat 有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定。
總結(jié)
整體來(lái)看，在研EZH2抑制劑大多處于早期階段。我國(guó)藥企也積極布局該領(lǐng)域，如恒瑞醫(yī)藥、信諾維、海和藥業(yè)。期待未來(lái)EZH2抑制劑可以在血液腫瘤和實(shí)體瘤中大展身手。
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