2022 年，微生物組療法終于破冰。

       2022 年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)由 Ferring Pharmaceuticals 與其旗下 Rebiotix 公司所開發(fā)的基于糞菌的活體生物藥 Rebyota（RBX2660），該微生物組療法旨在用于避免 18 歲以上艱難梭菌感染（CDI）病患在接受抗生素治療后的感染復(fù)發(fā)。

       Rebyota 是首 款經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的糞便微生物組療法，是微生物組療法發(fā)展的重要里程碑。展望未來(lái)，微生物組療法的成功是否只是曇花一現(xiàn)？還是會(huì)成為新藥研發(fā)的下一個(gè)寶藏？筆者將從科學(xué)環(huán)境、臨床研發(fā)、投資三大方面進(jìn)行分析。

       01

       微生物組療法應(yīng)用場(chǎng)景分析

       微生物與人類健康，這是一個(gè)宏大、遠(yuǎn)未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域。

       微生物包括細(xì)菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體。在我們的身體內(nèi)，住著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，他們寄生在皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道部位。一些腸道疾病，例如炎癥性腸病或者艱難梭菌感染，則會(huì)引起腸道中微生物的構(gòu)成發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)微生物種群失調(diào)。

       近年來(lái)的研究已經(jīng)表明，除了像炎癥性腸病這類局部腸道疾病以外，微生物組療法在呼吸系統(tǒng)、免疫、腫瘤、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展中起到了至關(guān)重要的作用。

       圖 1 微生物組療法治療領(lǐng)域

       圖片來(lái)源：Microbiome Times

       以微生物組與神經(jīng)精 神疾病為例，“腸-腦軸”是一個(gè)令人興奮的生物學(xué)領(lǐng)域，腸道微生物群與阿爾茨海默病、帕金森病到包括自閉癥、抑郁癥、焦慮癥在內(nèi)的多種精 神疾病的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。

       根據(jù) Pistollato 等研究者分析，腸埃希菌屬、沙門菌屬、分枝桿菌屬和枯草芽孢桿菌等可誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生淀粉樣蛋白纖維，而且大腸埃希菌屬的內(nèi)毒素還可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的形成，進(jìn)而誘導(dǎo)阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。

       圖 2 腸道菌群紊亂誘導(dǎo)淀粉樣蛋白的產(chǎn)生

       圖片來(lái)源：參考資料【4】

       近期，在阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校開展的一項(xiàng)新研究中，科學(xué)家以極高的分辨率對(duì)帕金森病患者的微生物組進(jìn)行了分析，在84種與帕金森病相關(guān)的微生物種類中，55種在患者體內(nèi)豐度異常高，另外29種卻難覓蹤跡。研究表明，患者體內(nèi)的微生物失衡現(xiàn)象很可能是疾病進(jìn)展的重要誘因。

       圖 3 與PD相關(guān)的微生物表達(dá)情況

       圖片來(lái)源：參考資料【5】

       2019年，貝勒醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家 Mauro Costa-Mattioli 博士偶然間發(fā)現(xiàn)，自閉癥模型的小鼠，腸道中缺乏一種特定的細(xì)菌：羅伊氏乳桿菌。補(bǔ)充這種細(xì)菌，小鼠的癥狀會(huì)大大減輕。

       新發(fā)表在《Nature Communication》的文章，調(diào)查了荷蘭鹿特丹研究隊(duì)列中1054名參與者的糞便微生物組多樣性和組成與抑郁癥狀的關(guān)系，并在一個(gè)阿姆斯特丹隊(duì)列的1539名受試者中驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。結(jié)果表明，13個(gè)微生物分類群與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)。這些細(xì)菌已知參與了影響抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的合成，例如，谷氨酸、丁酸、5-羥色胺和γ-氨基丁酸（GABA）。

       圖 4 顯示與抑郁癥狀有關(guān)的13個(gè)屬的分類樹

       圖片來(lái)源：參考資料【6】

       加州理工學(xué)院 Sarkis Mazmanian 教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究顯示，腸道內(nèi)的菌群能夠?qū)嬍持谐Ｒ姷陌被峤j(luò)氨酸轉(zhuǎn)化為4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），該物質(zhì)可穿越血腦屏障并降低大腦中形成髓鞘的神經(jīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，導(dǎo)致焦慮情緒出現(xiàn)。這項(xiàng)研究有助于揭示腸道微生物群變化與復(fù)雜的情緒行為有關(guān)的機(jī)制。

       02

       眾人拾柴火焰高

       與科學(xué)研究齊頭并進(jìn)的，是微生物組領(lǐng)域的臨床發(fā)展。

       2011-2017年間，微生物組新藥研發(fā)的數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)。目前，醫(yī)藥公司對(duì)于微生物組的新藥研發(fā)主要分為三類：活性生物治療、小分子藥物和生物制劑。其中，活性生物治療作為各大醫(yī)藥公司發(fā)展時(shí)間最長(zhǎng)的微生物法，是指將一種或多種細(xì)菌體外培養(yǎng)后，重新作為“有益菌”定植于腸內(nèi)行使一定的功能。而小分子藥物和生物制劑是影響體內(nèi)微生物組的構(gòu)成或者影響微生物與宿主組織之間的相互作用。

       圖 5 2011-2017年微生物組新藥研發(fā)數(shù)量

       數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料【7】

       目前從事微生物組新藥研發(fā)的企業(yè)主要為小型生物技術(shù)公司，例如，Seres Therapeutics，Evelo Biosciencs，Enterome，MatriSys Bioscience，Caelus Health，Rebiotix 等。

       根據(jù)筆者對(duì)在研新藥的梳理發(fā)現(xiàn)，目前新藥研發(fā)主要集中在胃腸道系統(tǒng)，皮膚病等領(lǐng)域，但也有針對(duì)新適應(yīng)癥（例如，腫瘤，代謝性疾病、神經(jīng)精 神疾病、罕見病）的新品種涌現(xiàn)。進(jìn)入Ⅲ期臨床的品種共有6個(gè)。例如，Seres Therapeutics 旗下用于預(yù)防艱難梭菌感染引起的腸道疾病的口服活體生物藥SER-109已于2022年10月獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，在不久的將來(lái)也會(huì)迎來(lái)好消息。

       表 1 微生物組新藥在研情況（列舉）

       資料來(lái)源：ClinicalTrials.gov，公司官網(wǎng)，筆者整理

       此外，制藥巨頭開始布局搶占微生物療法新賽道。

       根據(jù) Back Bay Life Science Advisors 顯示，大型制藥企業(yè)通過(guò)開展臨床合作研發(fā)、授權(quán)交易、并購(gòu)等方式涉足微生物組療法領(lǐng)域，2013-2019年，共有40多項(xiàng)交易項(xiàng)目。

       2022年，Seres Therapeutics 宣布與雀巢健康科學(xué)達(dá)成協(xié)議，雀巢健康科學(xué)將獲得用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的 SER-109 的美國(guó)和加拿大商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，雀巢健康的全球制藥業(yè)務(wù)部門 Aimmune Therapeutics 將承擔(dān)商業(yè)化運(yùn)營(yíng)的角色。雀巢健康向Seres支付1.75億美元預(yù)付款，后續(xù)還將支付總額1.25億美元的注冊(cè)批準(zhǔn)和銷售里程金。

       Genome and Company 公司與默沙東合作開展一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估 Genome and Company 旗下的微生物組療法 GEN001 與默沙東 KEYTRUDA 聯(lián)合用于膽道癌患者的安全性和療效。

       03

       資本一再押注

       VC 界一直熱衷于投資微生物組療法，2022年已有18億歐元資金投向微生物組療法領(lǐng)域，這一金額與創(chuàng)下投資紀(jì)錄的2021年基本持平。由此可見，雖然近年生物制藥資本市場(chǎng)遇冷，但投資者對(duì)微生物療法領(lǐng)域仍舊充滿信心。

       圖 6 2022年微生物組療法風(fēng)投融資額變化

       圖片來(lái)源：Microbiome Times

       不少微生物療法領(lǐng)域的新興生物公司近年來(lái)的融資表現(xiàn)突出。以 Kallyope 公司為例，這是一家基于腸道菌群多組學(xué)研究的精準(zhǔn)腸道藥物研發(fā)企業(yè)，致力于胃腸道疾病、神經(jīng)障礙、代謝類疾病新藥研發(fā)。自2015年成立至今已完成四輪融資，融資總金額高達(dá)2.4億美元。

       表 2 菌群新藥研發(fā)藥物企業(yè)融資、產(chǎn)品布局情況（列舉）

       資料來(lái)源：公司官網(wǎng)、筆者整理

       1. 融資總金額是由 A輪、B輪、C輪、IPO 融資金額合計(jì)得來(lái)；

       04

       挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存

       然而，微生物組療法領(lǐng)域并非一帆風(fēng)順。部分在研產(chǎn)品由于臨床效果不佳（例如，Synlogic 的 SYNB1020、Oragenics 的AG013）或者企業(yè)終止業(yè)務(wù)或關(guān)停微生物在研管線（例如，Assembly Biosciences）等原因終止或暫停了研發(fā)。

       微生物療法是一個(gè)新興的領(lǐng)域，正在逐步從科學(xué)研究階段向商業(yè)化階段發(fā)展。伴隨著科學(xué)環(huán)境研究的不斷深入，微生物組療法應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，在未來(lái)，仍將受到大型制藥企業(yè)和資本市場(chǎng)的持續(xù)關(guān)注。

       該賽道有變數(shù)，但也存在機(jī)會(huì)，下一個(gè)入場(chǎng)選手的表現(xiàn)如何，拭目以待。

       參考資料：

       1. 公司官網(wǎng)，Microbiome Times官網(wǎng)

       2. 《里程碑！首 款糞便微生物組療法獲FDA批準(zhǔn)》，藥明康德公眾號(hào)，2022年12月

       3. 《藥物基于“腸-腦”通路的研究進(jìn)展》，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，2021年第3期

       4. Pistollato F, Sumalla CS, Elio I, et al. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer's disease. Nutr Rev. 2016, 74: 624-634. DOI:10.1093/nutrit/nuw023

       5. Achary D. Wallen et al, Metagenomics of Parkinson's disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nature Communications. 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-34667-x

       6. Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nature Communications. Dec 6;13(1):7128. DOI: 10.1038/s41467-022-34502-3

       7. Microbiome Modulator Drugs – The New Generation of Therapeutic，Informa，2018