精氨酸甲基化是組蛋白甲基化的一種，是哺乳動物中最常見的翻譯后修飾之一， 主要受PRMT基因家族調(diào)控。

       在哺乳動物中，共有9種PRMTs, 分為I、II、III三種類型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成單甲基精氨酸（MMA）和不對稱二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和對稱二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。

       研究表明，PRMTs酶活性的改變、基因突變或缺失通常會誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)移。在眾多PRMTs中， PRMT5近年來研究相對較多， 關(guān)注度最高。作為一種表觀遺傳酶，PRMT5最吸引人眼球的還是“合成致死”機(jī)制。

       所謂合成致死，就是對于細(xì)胞中的兩個基因，其中任何一個單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時，都不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡；而兩者同時突變或者不能表達(dá)時，就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。

       2016 年，兩篇發(fā)表在《Science》的文章首次報道了抑制PRMT5在 MTAP 缺失腫瘤中的“合成致死”效應(yīng)。與PRMT5構(gòu)成合成致死的基因是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP），這是一種抑癌基因，常在腫瘤中發(fā)生缺失。MTAP缺失患者約占全部實(shí)體瘤的15%，包括約15%的NSCLC、28%的食管癌、26%的膀胱癌和10%的食管胃癌。

       除了合成致死效應(yīng)外，PRMT5還通過對底物精氨酸的甲基化修飾參與DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控，對各種細(xì)胞功能具有至關(guān)重要的影響。目前，針對PRMT5小分子抑制劑的研究已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。我們來看下都有哪些企業(yè)布局。

       PRMT5國內(nèi)外布局情況

       目前大約有三十個PRMT5抑制劑在研，其中約一半進(jìn)入臨床階段。進(jìn)展最快的是Epizyme和葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開發(fā)的GSK3326595，是目前唯一一個進(jìn)入II期臨床的PRMT5抑制劑。

       此外，安進(jìn)（Amgen）的AMG 193、Mirati Therapeutics的MRTX1719、SK Life Science的SKL27969、Tango Therapeutics的TNG908已完成I期臨床試驗(yàn)。

       PRMT5抑制劑研發(fā)進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料 、藥智頭條整理

       GSK3326595

       GSK3326595是PRMT5的選擇性小分子抑制劑，屬于非競爭性抑制劑。它帶有一個四氫異喹啉片段（THIQ），THIQ環(huán)與PRMT5特有的殘基Phe327形成潛在的π-π堆積作用，可有效抑制腫瘤體積。GSK3326595具有良好的腦通透性和抗腫瘤效果。

       目前，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估GSK3326595。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，招募了54例腫瘤患者，包括腺樣囊性癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等。結(jié)果顯示，89%的患者經(jīng)歷了治療相關(guān)不良事件，其中最常見的包括疲勞、貧血、惡心、脫發(fā)和情緒障礙。

       另一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)和/或難治性骨髓增生異常綜合征（MDS)、慢性骨髓單核細(xì)胞白血?。–MML）和MDS引起的低增殖性AML的I/II期安全性和臨床活性試驗(yàn)正在進(jìn)行。

       AMG 193

       AMG 193是安進(jìn)公司開發(fā)的一款PRMT5抑制劑。2022年7月，安進(jìn)與IDEAYA Biosciences達(dá)成臨床試驗(yàn)合作和供應(yīng)協(xié)議，以評估MAT2A小分子抑制劑IDE397與AMG 193在MTAP缺失的實(shí)體瘤中的合成致死組合療效和安全性。

       目前，安進(jìn)正在海外開展一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I/Ib/II期試驗(yàn)，旨在評估AMG 193單藥或聯(lián)合多西他賽治療MTAP缺失的晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及療效。

       MRTX1719

       MRTX1719是Mirati Therapeutics公司研發(fā)的一款PRMT5抑制劑，體外試驗(yàn)證明其對PRMT5有高度選擇性，可利用合成致死機(jī)制對MTAP缺失細(xì)胞進(jìn)行選擇性抑制，而對正常細(xì)胞無影響。

       目前Mirati公司已經(jīng)開展一項(xiàng) I/II期、多中心臨床研究，旨在評估MRTX1719在晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤伴MTAP基因純合缺失的患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性等。

       TNG908

       TNG-908是Tango Therapeutics開發(fā)的一款PRMT5 抑制劑，2022年1月在美國獲批IND。

       臨床前研究顯示，TNG-908對MTAP缺失的腫瘤具有很強(qiáng)的選擇性，在體外和體內(nèi)具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。Tango Therapeutics預(yù)計(jì)在2023年上半年提供TNG-908初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

       SCR-6920

       SCR-6920是先聲藥業(yè)開發(fā)的一款PRMT5抑制劑，對PRMT5具有高抑制活性和高選擇性。

       藥代動力學(xué)研究顯示，SCR-6920傾向于分布在腫瘤內(nèi)，腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，也就是說SCR-6920在獲得更好抑瘤效果的同時，具有更低的血漿暴露量，可以更大程度降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒 性。

       2022年3月，SCR-6920治療晚期惡性腫瘤的多中心I期臨床研究獲CDE批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，研究將評估SCR-6920的安全性、耐受性、有效性以及藥代動力學(xué)特征。

       SH3765

       SH3765是圣和藥業(yè)自主研發(fā)、具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的一款PRMT5抑制劑。2021年5月，SH3765獲CDE臨床試驗(yàn)許可，擬用于治療晚期惡性腫瘤，包括但不限于實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前，SH3765已于2021年2月獲得FDA臨床試驗(yàn)許可。

       SYHX2001

       SYHX2001是石藥集團(tuán)開發(fā)的一款PRMT5抑制劑。2021年12月，SYHX2001獲CDE批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，擬用于晚期實(shí)體瘤和復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤的治療。

       臨床前研究顯示，SYHX2001對急性髓性白血病、胰 腺癌、黑色素瘤和腺樣囊性癌均有顯著療效，同時具有良好的安全性和藥代動力學(xué)特點(diǎn)，極具臨床開發(fā)價值。

       PRMT5抑制劑作為一類新興的抗腫瘤藥物，目前尚處于臨床研發(fā)早期，同時PRMT5抑制劑也是繼PARP抑制劑之后有希望的“合成致死”療法藥物，在實(shí)體瘤和血液瘤中表現(xiàn)出廣闊的治療前景。目前，國內(nèi)外尚無該類藥物獲批上市，這是一條充滿挑戰(zhàn)、前景可期的賽道。

       參考：

       1. Guccione E. The regulation, functions and clinical relevance of arginine methylation . Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(10):642-657.

       2. Matthew A. Marx et al; Fragment-Based Discovery of MRTX1719, aSynthetic Lethal Inhibitor of the PRMT5?MTAComplex for the Treatment of MTAPDeleted Cancers.J. Med. Chem. 2022,65, 1749?1766.

       3. Amgen Business Review Meeting. Retrieved February 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.

       4. Stopa N. The PRMT5 arginine methyltransferase: many roles in development, cancer and beyond.Cell Mol Life Sci. 2015;72(11):2041-2059.

       5. Marjon K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis.Cell Rep. 2016;15(3):574-587.