每逢佳節(jié)胖三斤，過(guò)年回家你胖了嗎？
超重/肥胖已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人們身心健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)導(dǎo)致血脂異常、2型糖尿病、高血壓等一系列疾病，且是結(jié)腸癌、直腸癌、胰 腺癌、乳腺癌等腫瘤的影響因素之一。據(jù)悉，目前全球有將近20億的成年人，以及3.4億的5-19歲兒童青少年超重或肥胖，且這個(gè)數(shù)據(jù)還在增長(zhǎng)。
目前，全球已批準(zhǔn)多款減肥藥，如奧利司他、氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮、利拉魯肽、司美格魯肽。其中奧利司他是一種可逆性胃和胰脂肪酶抑制劑，通過(guò)抑制腸道吸收脂肪，起到減肥效果。氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮通過(guò)抑制食欲來(lái)發(fā)揮減肥作用。利拉魯肽和司美格魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1（ GLP-1）類(lèi)似物，最初被批準(zhǔn)用于控制2型糖尿病患者血糖，后被批準(zhǔn)作為低熱量飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的輔助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人患者。然而，上述部分藥物或多或少存在安全性問(wèn)題，或者減重效果并不顯著，肥胖患者在使用時(shí)一定要注意使用范圍及禁忌癥。例如，芬 特 明存在一定的潛在成癮性，長(zhǎng)期高劑量使用可能會(huì)引起濫用以及增加患者心率與血壓的不良反應(yīng)。
近年來(lái)，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始研發(fā)新型減肥藥，這些在研藥物靶點(diǎn)愈發(fā)多樣，涉及胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、促胰島素多肽受體（GIPR）、人胰高血糖素受體 (GCGR)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(FGF21)。值得一提的是，除了GLP-1R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑，目前在研減肥新藥還包括GIPR/GLP-1R、GCGR/GLP-1R和GLP-1R/FGF21雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，以及GLP-1R/GIPR/GCGR和GLP-1R/GCGR/FGF21等三重激動(dòng)劑。
與利拉魯肽和司美格魯肽不同，在研GLP-1R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)更趨向于長(zhǎng)效和口服制劑。我國(guó)藥企也積極布局GLP-1R激動(dòng)劑領(lǐng)域，仁會(huì)生物貝那魯肽已遞交減重適應(yīng)癥新藥申請(qǐng)，甘李藥業(yè)的GZR18、石藥集團(tuán)的TG103、恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽等已進(jìn)入2期臨床。此外，我國(guó)先為達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、信立泰藥業(yè)還積極開(kāi)發(fā)口服GLP-1R激動(dòng)劑。
除了貪吃導(dǎo)致肥胖，還存在一些遺傳性肥胖。2020年12月，F(xiàn)D批準(zhǔn)了一款遺傳學(xué)肥胖新藥，即Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree(Setmelanotide)。該藥是一款首 創(chuàng)、寡肽類(lèi)黑皮質(zhì)素4（MC4）受體激動(dòng)劑，旨在恢復(fù)由于MC4受體上游遺傳缺陷而引起的受損的MC4受體通路活性，重新建立罕見(jiàn)肥胖遺傳性疾病患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。2020年12月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于因阿黑皮素原(POMC)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受體(LEPR)基因缺陷導(dǎo)致肥胖的成人和6歲以上兒童的慢性體重管理。
值得一提的是，MC4R是公認(rèn)的治療肥胖的藥物靶點(diǎn)，但高選擇性和安全的MC4R激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)依然極具挑戰(zhàn)。過(guò)去的30年中，禮來(lái)的LY2112688、諾和諾德的MC4-NN-0453和阿斯利康的AZD2820等MC4R激動(dòng)劑因在臨床試驗(yàn)中藥效不佳或不良反應(yīng)而停藥。
此外，越來(lái)越多潛肥胖藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。例如，2021年1月，中科院生物物理研究所卜鵬程、閻錫蘊(yùn)院士團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上在線發(fā)表了題為 《CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure》的研究成果。該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)膜受體分子 CD146 在脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝及能量穩(wěn)態(tài)中的作用，并提出了抗 CD146 抗體 AA98 治療肥胖的靶向治療策略。
2021年2月，空軍軍醫(yī)大學(xué)（原第四軍醫(yī)大學(xué)）基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院邢金良、黃啟超團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上在線發(fā)表了題目為“AKAP1 Deficiency Attenuates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance by Promoting Fatty Acid Oxidation and Thermogenesisin Brown Adipocytes”的研究論文。研究首次報(bào)道敲除AKAP1可促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞脂肪酸β氧化，增加BAT產(chǎn)熱，進(jìn)而抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。
2021年7月，再生元基因中心的一個(gè)研究小組在Science雜志上報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)了GPR75基因的突變可以防止肥胖。再生元藥物研發(fā)人員也正在利用公司的VelocImmune技術(shù)，從人源化小鼠中產(chǎn)生抗體，以尋找能夠模仿GPR75突變體保護(hù)特性的藥物。而且，2021年7月，再生元與阿斯利康達(dá)成合作，開(kāi)發(fā)針對(duì)GPR75靶點(diǎn)小分子藥物，治療肥胖癥及相關(guān)共病。
2021年12月，暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院尹芝南教授團(tuán)隊(duì)在Nature雜志在線發(fā)表研究成果：首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素（IL-27）可以直接靶向作用于脂肪細(xì)胞，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，通過(guò)燃燒脂質(zhì)，燃燒卡路里減肥。
2022年2月，香港浸會(huì)大學(xué)助理教授王凱亮 博士和香港浸會(huì)大學(xué)曾肇添中醫(yī)藥臨床研究講座教授卞兆祥教授團(tuán)隊(duì)揭示了一種名為膜1型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP）的蛋白水解酶調(diào)控大腦對(duì)脂肪飲食發(fā)出飽腹感信號(hào)的機(jī)制：MT1-MMP從大腦神經(jīng)元表面剪斷被稱(chēng)為GFRAL的飽足激素GDF15受體，阻止GDF15與其結(jié)合，這反過(guò)來(lái)又使神經(jīng)元免受GDF15發(fā)出的抑制食欲的飽足信號(hào)影響。而且，為了探索MT1-MMP靶點(diǎn)治療肥胖癥的潛力，他們采取了基因和藥物干預(yù)來(lái)抑制體內(nèi)MT1-MMP的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在飽腹感神經(jīng)元中靶向敲除MT1-MMP的轉(zhuǎn)基因小鼠模型對(duì)高脂肪飲食引起的肥胖癥有抵抗力。同樣，通過(guò)使用特異性中和抗體對(duì)MT1-MMP進(jìn)行藥物干預(yù)，在各種肥胖小鼠模型（包括高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和自發(fā)性肥胖小鼠）中，包括食物攝入量、葡萄糖耐量和體重在內(nèi)的代謝參數(shù)均得到明顯改善。
總結(jié)
摩根士·丹利團(tuán)隊(duì)認(rèn)為肥胖是“新的高血壓”領(lǐng)域，有可能成為“下一個(gè)重磅炸 彈藥物類(lèi)別”，預(yù)計(jì)2030年全球減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到540億美元。然而，國(guó)內(nèi)外已上市的減肥藥物并不多，該市場(chǎng)還存在巨大為滿足的需求。相信隨著肥胖癥治療藥物新靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)，未來(lái)勢(shì)必會(huì)有更多新型減肥藥涌入市場(chǎng)。
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