后PD-1時代潛在的明星靶點，大多進(jìn)展坎坷，CD47就是其中一個。今年1月13日，專注于CD47開發(fā)的Arch Oncology公司宣布，終止其在抗CD47抗體上的研發(fā)工作，目前大部分員工已離職。

       Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點的企業(yè)之一，曾兩度獲得羅氏風(fēng)險基金的青睞。AO-176作為公司針對CD47靶點最為領(lǐng)先的產(chǎn)品，曾被FDA授予孤兒藥資格，在終止臨床試驗前，AO-176已進(jìn)展到臨床I/II期。根據(jù)公司離職員工所述，Arch Oncology已經(jīng)取消了對AO-176的臨床開發(fā)。

       PART/01

       后PD-1時代明星靶點--CD47

       CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于體細(xì)胞表面，可與信號調(diào)節(jié)蛋白 α (SIRP α)、血小板反應(yīng)蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介導(dǎo)凋亡、增殖、免疫等一系列反應(yīng)。

       CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫療法的熱門靶點。其作用機(jī)制為：CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，形成CD47-SIRPα信號復(fù)合物，進(jìn)而促進(jìn)“別吃我”信號的釋放，這些信號抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的損害。

       CD47“別吃我”產(chǎn)生機(jī)制

       來源：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

       癌細(xì)胞利用這一“別吃我”機(jī)制，在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)高水平的CD47,實現(xiàn)免疫逃逸。研究者認(rèn)為抑制癌細(xì)胞中 CD47 信號可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬，從而限制腫瘤生長，這為抗腫瘤治療提供了新的可行的免疫靶點。

       PART/02

       CD47藥物研發(fā)屢敗屢戰(zhàn)

       盡管CD47是后PD-1時代的明星靶點，但靶向CD47藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。這是因為CD47不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，還表達(dá)于正常的紅細(xì)胞表面，并且在正常生理條件下主導(dǎo)紅細(xì)胞在體內(nèi)的清除和平衡。因此，CD47藥物研發(fā)遇到的一個主要問題就是對紅細(xì)胞的誤傷，在這一問題上折戟的藥企不在少數(shù)。

       第一代CD47單抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)而被迫終止開發(fā)。自此，行業(yè)內(nèi)對CD47藥物的成藥價值產(chǎn)生了嚴(yán)重質(zhì)疑。

       事件的轉(zhuǎn)折點發(fā)生在2019年末，在當(dāng)年的ASH會議上，F(xiàn)orty Seven公司展示了其自行研發(fā)的IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）和阿扎胞苷聯(lián)合治療高風(fēng)險AML（急性髓系白血?。┖蚆DS（骨髓增生異常綜合征，無法進(jìn)行誘導(dǎo)化療的患者）的臨床Ib期研究結(jié)果。

       研究共納入62例患者，其中46例患者可以進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，Magrolimab一線治療MDS的整體客觀緩解率（ORR）為92%（22/24），完全緩解率（CR）為50%（12/24)；一線治療AML的ORR為64%（14/22），CR為41%（9/22）。

       治療相關(guān)不良事件主要為1或2級，最常見的副反應(yīng)是貧血和輸液相關(guān)反應(yīng)。62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關(guān)不良事件停止治療。

       鑒于Magrolimab優(yōu)秀的療效及CD47開發(fā)為泛癌藥的潛力，2020年3月，吉利德發(fā)布公告稱，將支付49億美元現(xiàn)金來收購Forty Seven，獲得該公司旗下的Magrolimab。

       至此，CD47迎來了高光時刻。

       PART/03

       CD47靶點，國內(nèi)布局者眾

       全球目前尚無針對CD47靶點的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物多達(dá)123款，包括單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子藥物占絕 對主流。國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD47產(chǎn)品有20多款，其中信達(dá)、康方、天境等處于第一梯隊。

       國內(nèi)部分在研CD47產(chǎn)品

       根據(jù)公開資料整理

       PART/04

       CD47產(chǎn)品研發(fā)優(yōu)化方向

       目前，針對CD47藥物研發(fā)，各大藥企的核心競爭力在于盡可能降低藥物紅細(xì)胞毒 性的同時提高療效，在這樣的目標(biāo)之下，各個公司采取了不同的研發(fā)策略，總的來說可以分為三類：

       ● 選擇Fc端為IgG4型的抗體

       這是當(dāng)下比較主流的一種做法。如吉利德的Magrolimab Fc端采用的就是IgG4亞型，相比于常見的IgG1亞型，IgG4亞型不能引發(fā)強(qiáng)烈的ADCC和CDC效應(yīng)，對正常紅細(xì)胞、血小板的影響大大減弱。

       在剛剛結(jié)束的JPM大會上，據(jù)吉利德透露，Magrolimab研發(fā)進(jìn)展良好。今年下半年，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的III期臨床期中分析數(shù)據(jù)將揭曉。屆時，Magrolimab的成敗將影響整個CD47賽道。

       Magrolimab開發(fā)進(jìn)展

       來源：JPM大會

       ● 降低對紅細(xì)胞表面CD47的結(jié)合能力

       如天境生物的來佐利單抗（lemzoparlimab），其設(shè)計思路為在選擇IgG4亞型抗體的同時，加入了降低CD47藥物與紅細(xì)胞結(jié)合能力的設(shè)計。利用獨有的人源天然噬菌體技術(shù)，天境生物篩選出了可以結(jié)合在稀有表位上的CD47抗體，降低與紅細(xì)胞的結(jié)合，解決血液毒 性副作用的問題。

       在今年的JPM大會上，天境生物表示，來佐利單抗一線治療骨髓增生異常綜合征的III期臨床試驗已獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，將于今年啟動。

       Lemzoparlimab開發(fā)進(jìn)展

       來源：JPM大會

       ● 放棄CD47抗體引發(fā)的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細(xì)胞充分暴露，聯(lián)合其他療法殺死腫瘤

       這種策略以ALX Oncology公司設(shè)計的SIRPα-Fc融合蛋白ALX-148為代表，CD47結(jié)合域可以正常結(jié)合腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞表面的CD47蛋白，其滅活的Fc域無法募集巨噬細(xì)胞，因而不會對紅細(xì)胞造成傷害。

       體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，盡管ALX-148單藥不具有抗腫瘤活性，但聯(lián)用其他抗體藥物能顯著增強(qiáng)這些抗體藥物的抗腫瘤活性。I期臨床試驗結(jié)果顯示，ALX148 聯(lián)合曲妥珠單抗或帕博利珠單抗治療既往單藥治療失敗的腫瘤患者，客觀緩解率和 疾病控制率分別達(dá)到 16％、30％。此外，ALX-148 的體外實驗結(jié)果顯示對正常人血細(xì)胞無影響。

       ALX-148作用機(jī)理

       盡管針對CD47靶點藥物的研發(fā)一路進(jìn)展坎坷，但對其未來還是應(yīng)該充滿期待。從技術(shù)層面來看，目前已有越多越多的策略在保證療效的同時，保護(hù)紅細(xì)胞，降低血液毒 性。另外，CD47分布的廣泛性決定了靶向CD47-SIRPα的藥物有可能會像K藥、O藥一樣在多個適應(yīng)癥中發(fā)揮療效。

       當(dāng)前，CD47靶點藥物研發(fā)正處于艱難的探索期，和很多原創(chuàng)新藥一樣，只有經(jīng)歷千錘百煉，才能收獲成功的果實。

       參考來源

       1. https://endpts.com/scoop-roche-backed-startup-gives-up-on-cd47-as-ceo-most-employees-leave/；

       2.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947；

       3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html；

       4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7206415/.