作為全球領先的新冠口服藥，輝瑞的Paxlovid備受矚目。Paxlovid由兩種抗病毒 藥物Nirmatrelvir和Ritonavir組合而成，其中Nirmatrelvir是一種3CL蛋白酶抑制劑，通過阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的RNA復制過程。另一種成分Ritonavir則讓Nirmatrelvir能夠在身體里保持更長時間的活性，來更好地抗擊病毒。

       2021年11月，Paxlovid的II/III期研究結果公布，其將住院或死亡風險降低了89%。2022年2月，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，進行應急審批，附條件批準Paxlovid的進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。

       Paxlovid在國內(nèi)上市之初，并未引起廣泛關注。隨著防疫新政的落地，感染人數(shù)激增，Paxlovid開始變得“一藥難求”。由于原研Paxlovid供應有限，且一度被炒到數(shù)萬元的高價，因此不少人開始尋求仿制版Paxlovid。其中，以印度的Primovir和Paxista最為暢銷，根據(jù)包裝顏色，兩者分別被稱為印度“綠盒”以及“藍盒”。

       網(wǎng)絡流傳的印度仿制藥綠盒（Primovir）和藍盒（Paxista）包裝

       從2022年12月以來，兩款仿制藥在國內(nèi)的生意一直如火如荼。不過在2023年1月8日，這一現(xiàn)象被打破。當日華大集團CEO兼華大基因副董事長尹燁發(fā)布微博稱，他們從印度買來的綠盒Primovir經(jīng)過檢測，里面根本沒有奈瑪特韋成分。據(jù)悉，Primovir是由一家名為Astrica的印度公司生產(chǎn)，陷入造假風波的Primovir很快被消費者唾棄。Paxista則是由印度Azista公司生產(chǎn)，其母公司就是大名鼎鼎的印度仿制藥巨頭Hetero。

       尹燁社交媒體截圖

       來源：網(wǎng)絡

       我們不禁要問，為何印度可以光明正大的生產(chǎn)Paxlovid仿制藥？

       PART/01

       世界藥房--印度

       在進入文章正題之前，我們先明確一個概念：仿制藥（generic drug），根據(jù)FDA的標準，仿制藥應含有與品牌藥相同的活性成分，仿制藥應與專利藥生物等效，并應滿足身份、質(zhì)量、純度和強度的批次要求。仿制藥在給藥途徑和劑型上應與專利藥相同。

       印度為何能生產(chǎn)仿制藥？這要從它的歷史講起。在1947年，印度獨立時，其國內(nèi)的醫(yī)藥市場還是由西方跨國藥企主導，他們通過進口控制了印度國內(nèi)80%以上的市場。由于當時印度沿用殖民時期的專利法，對藥品專利保護性強，這使得印度國內(nèi)藥品價格非常高，人們生活苦不堪言，對便宜藥品的呼聲很高。

       20世紀70年代，為了降低藥價、保障國內(nèi)基本藥物生產(chǎn)自給自足，印度對專利法進行了修訂。當時素有“鐵娘子”之稱的印度總理英迪拉·普里雅達希尼·甘地接連推出了《專利法》、《藥品價格控制規(guī)則》。

       英迪拉·甘地

       來自：百度百科

       其中《專利法》將藥物專利分為產(chǎn)品專利和方法專利，只授予藥物方法專利而不授予其產(chǎn)品專利。也就是說，專利只針對藥品生產(chǎn)工藝進行保護，但不保護結果。這使得印度許多本國藥企能夠大量獲得仿制藥生產(chǎn)許可?！端幤穬r格控制規(guī)則》嚴格管控藥品價格，限制醫(yī)藥企業(yè)利潤。

       在這兩條法規(guī)的推動下，印度本土醫(yī)藥企業(yè)得以光明正大地仿制跨國藥企的專利藥，同時奠定了印度醫(yī)藥市場低價格的“主旋律”。

       而且，從1973年開始，印度實施《外匯管制法》，規(guī)定外資在印度本土企業(yè)中所占股份不得超過40%。這一政策擠走了不少跨國藥企。自此，印度仿制藥獲得了巨大發(fā)展機遇，并開始迅速擴張。

       1995年，印度加入世貿(mào)組織（WTO），與世界接軌。2001年，WTO召開第四屆部長級會議，計劃就實施專利藥品強制實施許可制度、解決發(fā)展中國家成員方公共健康危機達成一致意見。

       通過艱難談判，印度得到了利于自身發(fā)展的《與貿(mào)易有關的知識產(chǎn)權協(xié)議》（即TRIPS協(xié)議）與《TRIPS與公共健康多哈宣言》（即多哈宣言）。

       其中多哈宣言具體條款如下：（1）締約方有實施“強制實施許可”的權利，并且有權決定實施“強制實施許可”的理由；（2）締約方有權認定何種情況構成“國家處于緊急狀態(tài)或其他極端緊急的情況”，諸如艾滋病、瘧疾等傳染病造成的公眾健康危機，即構成這種“緊急狀態(tài)”；（3）締約方有權在遵守最惠國待遇和國民待遇條款的前提下，構建自己的“權利用盡”制度。

       以上協(xié)議給予印度本土藥企的發(fā)展預留了許多時間。此后印度多次修改專利法，為了提高仿制藥的質(zhì)量，印度的專利法調(diào)整為既承認方法專利又承認化合物專利。

       在這樣的背景下，印度仿制藥發(fā)展得如火如荼。目前，印度已成為全球最大的仿制藥供應商，使許多藥品價格下降了99%以上。另外，印度能夠提供全球50%以上的疫 苗需求，美國40%的仿制藥需求，英國25%的藥品需求，有“世界藥房”之稱。

       PART/02

       印度仿制藥巨頭發(fā)展現(xiàn)狀

       根據(jù)印度相關數(shù)據(jù)報道，2021年，印度藥企總銷售額為410億美元，其中top5仿制藥巨頭分別為太陽（Sun Pharma）、阿拉賓度（Aurobindo Pharma）、西普拉（Cipla）、瑞迪博士（Dr. Reddy’s）和魯賓（lupin pharmaceuticals），總營收分別為53.55億美元、31.73億美元、29.44億美元、29.01億美元和22.39億美元。

       ● 太陽制藥

       太陽制藥創(chuàng)立于1983年，總部位于印度古吉拉特邦瓦爾道拉。太陽制藥業(yè)務范圍覆蓋創(chuàng)新?？扑?、仿制藥、API等，研發(fā)管線涉及皮膚科、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、腫瘤、眼科等治療領域，出口全球100多個國家。成立以來，太陽制藥通過一次次并購，逐步發(fā)展為一家全球性制藥公司。其在全球范圍內(nèi)擁有43個生產(chǎn)基地，分布在印度、美國、歐洲、澳大利亞、亞洲、南非等15個國家。

       目前，太陽制藥重點布局高壁壘的復雜仿制藥，在皮膚、眼科領域重點投入，通過不斷擴大復雜、高壁壘、差異化仿制藥產(chǎn)品組合，提升專科藥全球市場份額。

       ● 阿拉杜賓

       阿拉賓度成立于1986年，總部設在海德拉巴。其業(yè)務范圍覆蓋六大治療領域：抗生素、抗逆轉錄病毒 藥物（主要治療艾滋病）、心血管產(chǎn)品、中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)品、胃腸道用藥和抗過敏藥等。阿拉賓度的產(chǎn)品銷往全球150多個國家和地區(qū)，其合作伙伴包括阿斯利康和輝瑞等跨國巨頭。

       ● 西普拉

       西普拉成立于1984年，總部位于印度孟買，是世界上最大的抗逆轉錄病毒 藥物制造商。其業(yè)務范圍覆蓋呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、關節(jié)炎、糖尿病、抑郁癥和許多其他疾病的藥物，產(chǎn)品出口至80多個國家和地區(qū)。西普拉有60個抗艾制劑，包括多個劑型和復方，囊括了全部WHO批準使用的抗艾滋病藥物。另外在其他抗感染品種上做了復方、給藥方式等的改良，以達到減少服用次數(shù)，提高患者依從性等目的。

       PART/03

       印度仿制藥對國內(nèi)藥企的影響

       事實上，對于進入中國醫(yī)藥市場的探索嘗試，印度從未停止。1993年，當時印度第一大仿制藥企蘭伯西投資數(shù)百萬盧比在中國設立合資企業(yè)。只是，由于當時強大的準入障礙、耗時過長的商業(yè)基礎建設等，蘭伯西最終黯淡退出。

       后來隨著我國藥審改革的推進和政策開放，印度藥企再次試圖打開中國市場。2018年，《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》頒布，鼓勵境外企業(yè)在我國建立研發(fā)中心和生產(chǎn)基地。2019年6月，中印藥品監(jiān)管交流會召開，雙方圍繞中印兩國進口藥品注冊相關法規(guī)政策和技術要求、藥品境外檢查與合規(guī)指南、中國藥品招標采購政策及流程等議題進行了廣泛交流。同年8月，太陽藥業(yè)與康哲藥業(yè)達成合作協(xié)議，授予康哲藥業(yè)在中國大陸地區(qū)對 7 種仿制藥的開發(fā)與商業(yè)化產(chǎn)品的獨家權利。

       2018年，阿拉賓度與羅欣藥業(yè)達成合作，在中國設立合資公司，共同投資研發(fā)和生產(chǎn)體系以引進呼吸領域產(chǎn)品。此外，早在2012年，印度仿制藥巨頭Hetero就進入中國市場。2014年，Hetero與輔仁藥業(yè)合作，共同開發(fā)抗腫瘤和抗病毒 藥品。2020年，Hetero與四環(huán)醫(yī)藥合作，Hetero將抗病毒、心腦血管等業(yè)務交給四環(huán)醫(yī)藥。至今，已有近10家印度藥企試圖在中國市場布局。

       目前，中國制藥企業(yè)仍以仿制藥為主，雖然我國仿制藥企業(yè)不斷壯大，但仍面臨大而不強的局面。面對印度仿制藥企的沖擊，中國仿制藥企一方面積極尋求出海國際化路徑，一方面選擇開啟創(chuàng)新轉型之路。未來，提升自身研發(fā)實力、豐富產(chǎn)品管線、生產(chǎn)高技術壁壘的仿制藥和創(chuàng)新藥，或是中國仿制藥企的突圍之路。

       參考來源

       1.《深度 | 印度的“世界藥房”之路》，火石創(chuàng)造，2022-10-20.

       2.馮潔涵等，《全球公共健康危機、知識產(chǎn)權國際保護與WTO多哈宣言》，法學評論，2003年第2期.

       3.《為何印度價值500億美元的制藥產(chǎn)業(yè)依賴于中國？》印度通，2023-01-10.

       4.CNBC.India wants to be the ‘pharmacy of the world.’ But first, it must wean itself from China.