缺微生物指標(biāo)檢測，如何放行上市？
都知道眼用藥品是一個(gè)非常特殊的品類，不同于注射 劑的無菌、內(nèi)毒素特征性檢，也不同于口服藥的皮實(shí)。很多品種屬于開封后要盡快用掉，不能長時(shí)間開口的，其目的就是避免滋生微生物。盡管我們眼淚能沖洗掉一些異物避免一些感染，但該藥物用于干眼癥患者，對(duì)于干眼癥患者而言，眼淚無疑是稀缺的。
然而EzriCare&Delsam Pharma制藥的人工淚液，卻因微生物檢測項(xiàng)目缺陷而導(dǎo)致一人感染死亡，還有多名眼睛感染及永 久性失明，這一切也因FDA在2月2號(hào)的通告而公之于眾。
圖源：FDA
據(jù)悉已有55例不良事件報(bào)告，本身藥物就是用來治療干眼癥的。這種時(shí)間集中、對(duì)一定數(shù)量人群造成生命威脅的，已經(jīng)屬于藥品群體性不良事件。其微生物污染可能來自其生產(chǎn)工序，及其缺乏適當(dāng)?shù)奈⑸餀z測，而且防腐劑濃度不夠，這一因素被FDA視為配方問題。此外，還有一條，篡改包裝，這典型的人為因素導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)性。
圖源：FDA
就這幾條看，屬于非常重大的質(zhì)量問題，本身此類藥物的生產(chǎn)環(huán)境就有嚴(yán)格的要求。所以從配方、生產(chǎn)環(huán)境、質(zhì)檢項(xiàng)目未做等綜合引發(fā)，且擅自篡改包裝的說法可能指向更換批號(hào)或者其他藥品管理禁止的行為。
目前企業(yè)方在召回此種藥物，而調(diào)查方向則證實(shí)有銅綠假單胞菌耐藥株在相關(guān)患者身上出現(xiàn)。那么這能較為明確的指向生產(chǎn)工序，畢竟只有在特定的環(huán)境，才會(huì)有單一的菌種污染。而生產(chǎn)環(huán)境中抗生素的使用或者其他防腐劑，可能會(huì)對(duì)微生物產(chǎn)生抗藥性篩選，從而導(dǎo)致出現(xiàn)類似超級(jí)抗藥菌。這也是我們在使用抗生素藥物時(shí)，對(duì)于濃度依賴性菌株要保證足量的濃度，避免耐藥株出現(xiàn)。
銅綠假單胞菌本身就有天然的和后天藥物篩選形成的耐藥性，也是各類醫(yī)院內(nèi)感染的最常見菌種之一。特征是感染后人體血液的膿汁呈現(xiàn)銅銹顏色的藍(lán)綠色，也又稱呼為綠膿桿菌。正常情況下，土壤、空氣、水、人體皮膚和腸道都有存在。約有14%的正常人糞便中帶有此類微生物。所以當(dāng)藥企出現(xiàn)這種菌，那么危害會(huì)非常大。而來源的調(diào)查也會(huì)比較復(fù)雜，比如皮膚有外傷膿液的人員參與了生產(chǎn)過程，且皮膚裸露?；蛘哒f入廁后手部清潔不足，進(jìn)入潔凈區(qū)后未進(jìn)行手部消毒，也未佩戴手套等。
但如果是多批次的污染，則更容易指向環(huán)境消毒不徹底，或者工藝用水的污染。畢竟銅綠假單胞菌在潮濕狀態(tài)可長期生存，而即使在干燥狀態(tài)下，也能存活三個(gè)月。也正因?yàn)榇颂匦裕卺槍?duì)性檢測銅綠假單胞菌時(shí)，對(duì)于接觸到的物品做好消毒處理，尤其是理化試驗(yàn)中的氧化酶檢測用帶菌濾紙，要及時(shí)滅菌，避免整個(gè)環(huán)境出現(xiàn)污染。
而且對(duì)于很多消毒劑，該菌也有抗性。藥企在很多年前，環(huán)境消毒不太考慮對(duì)人員的危害性，主要以環(huán)境內(nèi)微生物下降為導(dǎo)向，會(huì)選擇甲醛熏蒸廠房潔凈區(qū)。當(dāng)然目前該方法因殘留，及人體危害，已經(jīng)沒有正規(guī)藥企在用。而甲醛能被銅綠假單胞菌還原成甲醇，導(dǎo)致消毒效果差。即使在苯扎溴銨表面活性劑類的消毒液中，也能生存。這造就了該菌軟硬不吃、極其耐操的性質(zhì)，當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境有了它，也就有了一系列的質(zhì)量事故。
我們知道只要出現(xiàn)了導(dǎo)致死亡的事件，那么就可以判為嚴(yán)重不良反應(yīng)。而且導(dǎo)致永 久性失明，也是嚴(yán)重不良事件。所以此次事件的危害性極大，它不同于以往認(rèn)知里的不合理用藥導(dǎo)致災(zāi)難，其不合格的品質(zhì)是引發(fā)危害的根源。所以即使藥物由醫(yī)生開出，那么最終的責(zé)任判定也會(huì)是藥企。甚至不需要進(jìn)行“去激發(fā)”、“再激發(fā)”來判定相關(guān)性，只要在眼藥水中檢測到的銅綠假單胞菌抗藥性與病患身上的一致，基本就能鎖定事件的性質(zhì)。畢竟藥物警戒，更多的指向合格產(chǎn)品引起的，當(dāng)然這起事件中并未報(bào)道是否存在用藥錯(cuò)誤、誤用或者濫用等等。
目前類似涉事產(chǎn)品的干眼癥治療藥物，有玻璃酸鈉滴眼液、卡波姆眼用凝膠、卡波姆滴眼液、重組人表皮生長因子衍生物滴眼液、牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液等等。其中卡波姆滴眼制劑進(jìn)口產(chǎn)品有6條。
圖源：藥監(jiān)局
進(jìn)口玻璃酸鈉滴眼液有7個(gè)文號(hào)。
圖源：藥監(jiān)局
國內(nèi)企業(yè)玻璃酸鈉滴眼液企業(yè)文號(hào)有31個(gè)，不乏齊魯制藥、揚(yáng)子江、山東博士倫福瑞達(dá)、珠海聯(lián)邦、珠海億勝這樣的知名企業(yè)，其他滴劑數(shù)量也不少。
圖源：藥監(jiān)局
干眼癥這一疾病，也隨著電視劇《狂飆》中高啟強(qiáng)的“絕癥梗”，被很多人熟知。但目前隨著電腦手機(jī)等電子設(shè)備的應(yīng)用和熬夜等習(xí)慣，有患病率提高的趨勢，整個(gè)藥物市場的需求量也在提高。而針對(duì)中重度干眼癥的藥物不多，且起效時(shí)間長，目前國內(nèi)市場人工淚液需求大，但也只能環(huán)節(jié)輕癥，對(duì)于中重度作用很小。
目前來看，國外產(chǎn)品也未必就如同我們認(rèn)知里那樣可靠。當(dāng)然涉事企業(yè)要從環(huán)境、人員、水質(zhì)等多角度調(diào)查來源，做到消除隱患。但如果本身就有人為的微生物指標(biāo)檢測不做，和配方問題，那么可能問題的根源在于監(jiān)管不到位。畢竟配方問題里防腐劑濃度不足的指向更多是“設(shè)計(jì)因素”，而非“漏加入”。不清楚設(shè)計(jì)之初，是否用更苛刻的工序來保證微生物指標(biāo)合格，這樣相當(dāng)于降低了防腐劑的需求。但如此一來，當(dāng)初審批時(shí)，這種巨大的濃度差異，是否應(yīng)該引起審批部門的注意？又是如何批準(zhǔn)的？不禁令人匪夷所思。
此外這種因公司問題導(dǎo)致的不良事件，往往也意味著后期的巨額賠付，2014年，武田和美國禮來公司在合作的藥物Actos上，隱瞞了可能導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)資料，最終被罰支付60億美元懲罰性賠償，作為銷售商禮來也被處以30億美元罰款。所以公司在配方上的問題或者生產(chǎn)中存在的缺陷，可能會(huì)對(duì)公司造成巨大的沖擊，甚至?xí)货瓴徽瘛６鳛槊癖?，健康?quán)也受到了損害。
所以我們面對(duì)藥物警戒時(shí)，其實(shí)不只是單方面保護(hù)了民眾，也同時(shí)保證了企業(yè)能平穩(wěn)發(fā)展。任何藥物研發(fā)的臨床價(jià)值導(dǎo)向，都是在基于藥物安全性的基礎(chǔ)上進(jìn)行，保障群眾用藥安全，就是保障企業(yè)的長治久安。
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