髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggeringreceptor expressed on myeloid cells-2，TREM2）是免疫球蛋白超家族的一種跨膜受體，近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)在多種病理過(guò)程中起作用。

       TREM2主要表達(dá)于髓系細(xì)胞表面，如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞等；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TREM2主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。TREM2與多種配體相互作用，其中大多數(shù)配體是組織損傷的標(biāo)志物，主要為游離的結(jié)合在質(zhì)膜上的帶負(fù)電分子，包括細(xì)菌、DNA、脂蛋白和磷脂。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，TREM2參與阿爾茨海默?。ˋD）等其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病的病理過(guò)程。

       TREM2的作用機(jī)制

       TREM2包含一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)短胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)不含任何信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)運(yùn)基序的短胞質(zhì)尾部。對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的研究表明，TREM2與銜接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10結(jié)合，在TREM2與配體相互作用后，這些共同受體被磷酸化，并招募激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

       DAP12，也稱為酪氨酸蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP），介導(dǎo)脾 臟酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過(guò)招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)。TREM2可以結(jié)合DAP12或DAP10，并可能形成TREM2-DAP12-DAP10異二聚體。下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)嚴(yán)重依賴于這些活動(dòng)；例如，在小鼠巨噬細(xì)胞中，DAP12是Ca2+動(dòng)員所必需的，而DAP10對(duì)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活至關(guān)重要。

       TREM2信號(hào)激活和調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要取決于組織微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)狀態(tài)。在正常生理狀態(tài)下，TREM2僅在特定組織中被激活，而在病理狀態(tài)下，TREM2信號(hào)傳導(dǎo)可以作為機(jī)體感知組織損傷并抑制損傷的重要免疫信號(hào)，包括誘導(dǎo)吞噬、脂質(zhì)代謝和代謝轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞存活和對(duì)抗炎癥激活等。目前，TREM2已被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、代謝性疾病等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

       TREM2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)作用機(jī)制（來(lái)源：參考1）

       TREM2與阿爾茨海默癥

       TREM2是近年來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，最 先發(fā)現(xiàn)其在阿爾茨海默癥（AD）病程中發(fā)揮著重要作用，TREM2影響著腦內(nèi)碎片清除、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放以及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化等過(guò)程。

       具體來(lái)說(shuō)，在AD病人的大腦中，TREM2可以直接與病理性β淀粉樣蛋白

       （Aβ蛋白）結(jié)合，與淀粉樣蛋白共同形成斑塊，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞去極化、增加鉀離子內(nèi)向電流及細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移、增殖以及凋亡。TREM2信號(hào)與組織損傷和疾病病理密切相關(guān)，因此TREM2及其信號(hào)通路的調(diào)控對(duì)于損傷修復(fù)和疾病進(jìn)展十分重要。

       TREM2信號(hào)傳導(dǎo)在小膠質(zhì)細(xì)胞生存和代謝中的作用（來(lái)源：參考2）

       目前已有一些研究利用TREM2的激動(dòng)性抗體治療AD模式小鼠，但是由于效價(jià)不高以及難以穿越血腦屏障等問(wèn)題，因此，仍需要進(jìn)一步的抗體工程改造。2022年9月發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)對(duì)于四價(jià)TREM2激動(dòng)性抗體在AD模式小鼠上的研究成果帶來(lái)了新希望。

       研究人員篩選發(fā)現(xiàn)了一種TREM2的激動(dòng)性單克隆抗體Ab18，并通過(guò)將二價(jià)的免疫球蛋白G1（IgG1）換成四價(jià)的可變域免疫球蛋白（TVD-Ig），得到了一種TREM2激活能力提高了100倍的Ab18 TVD-Ig。為了提高抗體穿越血腦屏障的能力，他們將其與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）結(jié)合，得到雙特異性四價(jià)抗體Ab18 TVD-Ig/αTfR，解決了以往抗體效價(jià)不足，以及難以穿越血腦屏障的問(wèn)題。

       研究者在對(duì)AD模式小鼠注射Ab18 TVD-Ig/αTfR后，發(fā)現(xiàn)可以顯著增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞向淀粉樣斑塊的遷移以及吞噬能力，減少Aβ沉積和tau蛋白的過(guò)度磷酸化，改善認(rèn)知功能。這項(xiàng)研究為我們提供了臨床上更有效的開(kāi)發(fā)TREM2靶向療法的思路。

       Ab18 TVD-Ig/αTfR減少AD小鼠大腦中Aβ沉積（來(lái)源：參考4）

       TREM2與癌癥

       2020年8月，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marco Colonna團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cell的一篇論文首次證實(shí)了TREM2在腫瘤免疫的關(guān)鍵作用。該研究發(fā)現(xiàn)TREM2–/–小鼠比野生型小鼠對(duì)各種癌癥的生長(zhǎng)更有抵抗力，并且對(duì)PD-1免疫療法的反應(yīng)更強(qiáng)。此外，PD-1與TREM2聯(lián)合治療可以抑制腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤消退。這項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)為之后腫瘤免疫藥物的研發(fā)指明了新的方向。

       目前已有多項(xiàng)研究表明，在癌癥患者中TREM2表達(dá)顯著上調(diào)，包括肺癌、胃癌、膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌和食管癌等。這是因?yàn)門REM2的抗炎和免疫抑制作用會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃避。目前靶向TREM2的腫瘤治療方法是阻斷TREM2信號(hào)或從腫瘤微環(huán)境中清除TREM2+髓樣細(xì)胞，從而重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       TREM2在腫瘤細(xì)胞中的免疫調(diào)節(jié)（來(lái)源：參考5）

       此外，密歇根大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝 臟中，一些巨噬細(xì)胞會(huì)表達(dá)出較高水平的TREM2，這提示TREM2與NASH的嚴(yán)重程度有關(guān)。

       靶向TREM2的藥物研發(fā)

       目前針對(duì)TREM2的藥物開(kāi)發(fā)不多，且主要集中在AD領(lǐng)域。

       靶向TREM2的藥物研究進(jìn)展（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       艾伯維和Alector公司合作開(kāi)發(fā)的AL002目前進(jìn)展較快，已通過(guò)安全和耐受性試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行臨床II期研究，預(yù)計(jì)2024年會(huì)獲得II期頂線數(shù)據(jù)。

       除了神經(jīng)系統(tǒng)疾病外，研究者也已開(kāi)始探究TREM2在實(shí)體瘤中的作用。Pionyr公司的PY-314能夠特異性地結(jié)合TREM2，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用（ADCC）和/或抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）來(lái)消耗TREM2表達(dá)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。

       在臨床前模型中，PY314展示了單藥和組合用藥的療效，在單獨(dú)或與免疫抑制劑聯(lián)合使用過(guò)程中，可使多個(gè)小鼠共生腫瘤模型的腫瘤完全消退。在腫瘤治愈的小鼠中，通過(guò)重新植入相同的腫瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)在無(wú)治療期一個(gè)月后依然沒(méi)有腫瘤生長(zhǎng)，從而證實(shí)了PY314長(zhǎng)期的免疫力。

       TREM2作為一種新興治療靶點(diǎn)，當(dāng)前，靶向TREM2的研究主要集中于AD等神經(jīng)性退變領(lǐng)域中。而TREM2在代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤免疫治療領(lǐng)域的前景依然不容小覷。對(duì)TREM2相關(guān)信號(hào)通路、下游效應(yīng)基因和TREM2表達(dá)調(diào)控因子的進(jìn)一步了解，有望為相關(guān)疾病治療提供新的策略。