2023年2月3日，復宏漢霖自主研發(fā)的抗PD-1單抗H藥漢斯狀^®（斯魯利單抗，項目代號HLX10）聯(lián)合化療一線治療食管鱗狀細胞癌（ESCC）的3期臨床研究（ASTRUM-007）結(jié)果在國際權威期刊Nature Medicine（影響因子：87.241）正式發(fā)表，該研究由國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授牽頭開展。

       圖片來源：Nature Medicine官網(wǎng)

       ASTRUM-007研究結(jié)果已于2022年11月在中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上以口頭報告亮相，并于同年12月在歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲年會（ESMO Asia）上進行了口頭報道。此次正式發(fā)表于Nature Medicine，再次在國際學術舞臺展現(xiàn)了中國醫(yī)藥企業(yè)自主研制PD-1單抗的創(chuàng)新水平和研發(fā)實力。

       2022年9月，H藥聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的3期臨床研究ASTRUM-005結(jié)果在全球四大頂級醫(yī)學期刊之一的《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA，影響因子：157.3）在線發(fā)表，成為全球首 個登上JAMA主刊的小細胞肺癌免疫治療臨床研究，再度驗證了國際學術界對該研究的高度認可。該研究結(jié)果在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和2022 ESMO Asia年會發(fā)布。

       適應癥簡介

       01關于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）成人晚期實體瘤

       MSI-H腫瘤是指一類具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）表型的腫瘤，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是由DNA錯配修復（MMR）蛋白功能缺陷導致的，這一分子特征在結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌等相關實體瘤中具有重要的臨床意義。MSI-H在不同癌種中的發(fā)生率存在較大差異，目前已知MSI-H發(fā)生率較高的實體瘤包括子宮內(nèi)膜癌(20%~30%)、胃癌(15%~20%)和結(jié)直腸癌(12%~15%，其中Ⅳ期結(jié)直腸癌4%~5%)等。據(jù)統(tǒng)計，中國每年新發(fā)MSI-H腫瘤患者逾30萬，此類患者通常對于免疫檢查點抑制劑有較高的應答率，PD-1/PD-L1作為重要的免疫抑制分子對于MSI-H特征型實體瘤患者具有較好的治療效果。

       02關于小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）

       據(jù)GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率第二大高發(fā)癌種，2020年全球肺癌新發(fā)病例220萬例，新發(fā)肺癌死亡病例180萬例，位居癌癥死亡人數(shù)第一。SCLC占肺癌總數(shù)的15%-20%，是肺癌中侵襲性最強的亞型，分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），其中約30%-40%的患者確診時處于局限期，其余處于廣泛期，二者共同點是惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、疾病進展迅速，總體預后不良。對于ES-SCLC而言，免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為臨床提供了新的治療選擇，目前抗PD-L1單抗聯(lián)合化療已陸續(xù)被最新版NCCN指南和CSCO指南推薦為ES-SCLC一線治療方案，但近年來多款PD-1產(chǎn)品在ES-SCLC領域接連折戟，未使ES-SCLC患者真正獲益。另一方面，手術、化療同步放療仍是治療LS-SCLC的標準治療手段，但大多數(shù)患者容易出現(xiàn)對藥物產(chǎn)生耐藥性或疾病迅速復發(fā)，傳統(tǒng)化療藥物在LS-SCLC中無明顯進展。

       NSCLC約占所有肺癌的80%-85%，約50%的NSCLC患者在診斷時已處于不適合手術切除的局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移。而晚期鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）約占晚期NSCLC的30%，治療模式多以含鉑雙藥化療為主，療效不甚理想，患者的中位生存期較短，很多不超過1年，因此，該領域存在著巨大的未滿足的醫(yī)療需求。近年來，免疫檢查點抑制劑在臨床治療中取得了諸多突破，在NSCLC方面也獲得了長足的發(fā)展，尤其是抗PD-1單抗聯(lián)合卡鉑+白蛋白紫杉醇治療晚期或轉(zhuǎn)移性sqNSCLC已獲得NCCN、CSCO等國內(nèi)外權威指南推薦，并推動晚期NSCLC進入免疫治療時代。

       03關于食管鱗狀細胞癌（ESCC）

       食管癌是全球范圍內(nèi)十分常見的惡性腫瘤，主要分型為鱗狀細胞癌和腺癌，90%以上屬于食管鱗狀細胞癌。我國是食管癌高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2016年中國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率估計，我國食管癌新發(fā)病例25.3萬，死亡病例19.4萬，發(fā)病率及死亡率分別位列惡性腫瘤的第6位和第5位。由于早期食管癌癥狀往往不明顯，大多數(shù)患者確診時已處于臨床中晚期，失去了手術治療機會。目前臨床對晚期患者主要采用系統(tǒng)治療（化療或靶向治療），但治療效果有限，復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率偏高。近年來，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為國內(nèi)外研究熱點之一，多項研究表明抗PD-1單抗聯(lián)合化療可為食管癌患者帶來生存獲益，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療已成為我國食管癌的一線治療標準。

       關于H藥 漢斯狀^®

      H藥漢斯狀®為重組人源化抗PD-1單抗注射液（通用名：斯魯利單抗注射液，Serplulimab），是復宏漢霖首 個自主研發(fā)的創(chuàng)新型單抗，同時為全球首 個獲批一線治療ES-SCLC的抗PD-1單抗。目前H藥有3項適應癥（MSI-H實體瘤、sqNSCLC和ES-SCLC）獲批上市，1項適應癥上市申請獲受理（ESCC），10余項以H藥為核心的聯(lián)合療法在全球多個國家和地區(qū)同步開展臨床試驗。以臨床需求為導向，復宏漢霖就H藥在消化道腫瘤和肺癌領域進行了差異化、多維度布局，適應癥廣泛覆蓋肺癌、肝細胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌和胃癌等高發(fā)大癌種，在全球范圍內(nèi)累計入組逾3100名受試者。此外，H藥分別被《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南》、《中國食管癌放射治療指南（2022年版）》納入ES-SCLC和ESCC的一線治療推薦。

       01H藥產(chǎn)品/聯(lián)合療法

       02微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）成人晚期實體瘤-中國上市的第一個適應癥

       2022年3月25日，復宏漢霖宣布NMPA已批準H藥聯(lián)合卡鉑和依托泊苷適用于治療經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）成人晚期實體瘤患者的一線治療新適應癥的上市注冊申請（NDA）。2021年4月23日，該適應癥的NDA獲NMPA受理。此次獲批主要基于一項單臂、多中心關鍵性2期臨床研究（NCT03941574、CTR20190719）。研究結(jié)果表明，H藥單藥治療既往標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H實體瘤獲益顯著，達到預設的主要終點標準，且具有良好的安全性和耐受性。2021年4月28日，H藥的該適應癥被CDE納入優(yōu)先審評審批程序。

       2022年ASCO年會上，復宏漢霖更新H藥用于治療MSI-H/dMMR實體瘤的關鍵性2期臨床研究（NCT03941574、CTR20190719）數(shù)據(jù)。截至2021年7月10日，本試驗共入組108名患者并納入安全性分析集。結(jié)果表明，在主要療效分析人群中及敏感性分析人群中，經(jīng)評估的ORR分別為為39.7%和43.1%。中位DOR、PFS及OS尚未達到。主要療效分析人群及敏感性分析人群的12個月生存率分別為74.5%和82.4%，在安全性分析集中，57（52.8%）名患者經(jīng)歷了三級及以上的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），其中最常見的為貧血（9.3%）。13（12.0%）名患者經(jīng)歷了三級及以上的免疫相關不良事件（irAEs）。試驗中未觀察到新的安全信號。

       對于泛瘤種適應癥（MSI-H）的治療，截至目前，國內(nèi)共4款單抗藥物獲批，分別為復宏漢霖的PD-1單抗?jié)h斯狀^®（斯魯利單抗，H藥）、百濟神州的PD-1單抗百澤安^®（替雷利珠單抗）、樂普生物的PD-1單抗普佑恒^®（普特利單抗）、先聲藥業(yè)的PD-L1單抗恩維達^®（恩沃利單抗）。其中只有只有H藥和替雷利珠單抗是一線用藥，且替雷利珠單抗的該適應癥已進入2022年國家醫(yī)保目錄，但H藥的12個月總生存率在同類產(chǎn)品中最高?？紤]到該適應癥依據(jù)特定的MSI-H腫瘤標志物進行篩查，不以癌種進行劃分，覆蓋患者群體廣泛，H藥在市場中尚有一戰(zhàn)之力。

       注：OS為12個月的總生存率，非頭對頭比較，來源：相應公司官網(wǎng)

       03 鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）-中國上市的第二個適應癥

       2022年11月1日，復宏漢霖宣布NMPA已批準H藥聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇適用于一線治療不可手術切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）新適應癥的上市注冊申請（NDA）。2021年9月16日，該適應癥的NDA獲NMPA受理。此次獲批主要基于一項隨機、雙盲、國際多中心3期臨床研究ASTRUM-004（NCT04033354、CTR20190907）。研究結(jié)果表明，H藥聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇治療既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌獲益顯著，達到預設的主要終點，且具有良好的安全性和耐受性。

       ASTRUM-004研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究，共納入了537例未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性sqNSCLC患者，2:1隨機分配至試驗組和對照組，試驗組接受斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑治療，對照組接受安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑治療。研究結(jié)果顯示，總?cè)巳褐?，斯魯利單抗?lián)合化療組中位PFS達8.28個月，較單純化療組延長2.56個月，疾病進展/死亡風險降低45%。中國人群亞組中，H藥聯(lián)合化療組中位PFS達9.79個月，較單純化療組延長4.07個月，疾病進展/死亡風險降低56%，獲益較全組人群更為顯著。目前OS數(shù)據(jù)雖尚未成熟，但已初步觀察到獲益趨勢，全組人群HR為0.75（95%CI 0.52~1.10），中國亞組HR為0.60（95%CI 0.39~0.92），期待未來更多生存數(shù)據(jù)披露。次要研究終點方面，斯魯利單抗聯(lián)合化療中國人群ORR高達75.0%，中位DOR達10.64個月，比肩驅(qū)動基因突變陽性患者靶向治療的療效。同時，斯魯利單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的總體安全性類似，未出現(xiàn)新的安全性信號，常見免疫相關不良事件與其他同類藥物類似。

       對于鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的治療，截至目前，國內(nèi)共6款單抗藥物獲批，分別為復宏漢霖的PD-1單抗?jié)h斯狀®（斯魯利單抗，H藥）、默沙東的PD-1單抗可瑞達®（帕博利珠單抗，K藥）、信達生物的PD-1單抗達伯 舒®（信迪利單抗）、恒瑞藥業(yè)的PD-1單抗艾瑞卡®（卡瑞利珠單抗）、百濟神州的PD-1單抗百澤安®（替雷利珠單抗）、基石/輝瑞的PD-L1單抗擇捷美®（舒格利單抗)，其中信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗的該適應癥均已進入2022年國家醫(yī)保目錄。相較而言，雖然H藥能顯著延長鱗狀非小細胞肺癌中位總生存率，但其優(yōu)勢不大，市場競爭力可能較弱。

       04廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）-中國上市的第三個適應癥

       2023年1月17日，復宏漢霖宣布NMPA已批準H藥聯(lián)合卡鉑和依托泊苷適用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療新適應癥的上市注冊申請（NDA），成為全球首 個一線治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗。2022年4月11日，該適應癥的NDA獲NMPA受理。該適應癥為H藥于中國獲批上市的第三項適應癥，H藥亦為全球首 個獲批用于一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的靶向PD-1的單抗藥品。

       2022年4月7日，復宏漢霖宣布H藥用于治療小細胞肺癌（SCLC）已獲FDA授予孤兒藥資格認定。2022年12月15日，復宏漢霖宣布H藥用于治療SCLC已獲歐盟委員會（EC）授予孤兒藥資格認定。目前全球尚無一線治療SCLC的抗PD-1單抗獲批，H藥有望成為首 個一線治療SCLC的抗PD-1單抗，填補未來五年PD-1抑制劑一線治療SCLC的臨床空白。

       ASTRUM-005研究分析顯示，H藥（斯魯利單抗）聯(lián)合化療組的中位OS達15.8個月，較對照組顯著延長4.7個月，OS得到了明顯改善，H藥（斯魯利單抗）聯(lián)合化療組患者死亡風險降低38%（HR=0.62，95%CI: 0.50~0.76）。亞裔人群中位OS達15.9個月，較對照組延長4.8個月（HR=0.63，95%CI: 0.49~0.81）。其獨立影像評估委員會根據(jù)RECIST v1.1評估的中位PFS也獲得了延長（5.8 vs. 4.3個月；HR 0.47，95% CI: 0.38~0.58）。研究結(jié)果表明，H藥聯(lián)合卡鉑-依托泊苷一線治療既往未接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者獲益顯著，達到預設的主要終點，且具有良好的安全性和耐受性，并有望為亞裔人群帶來更顯著的潛在獲益。

       對于ES-SCLC的治療，截至目前，全球范圍內(nèi)僅有靶向PD-1的單抗藥物H藥獲批上市。于全球范圍內(nèi)獲批用于ES-SCLC治療的靶向PD-L1的單抗藥品有阿斯利康的英飛凡®（度伐利尤單抗）和羅氏的泰圣奇®（阿替利珠單抗）。這3款藥物均未進入國家醫(yī)保目錄。此前，兩款PD-1單抗—百時美施貴寶的O藥、默沙東的K藥，都因為確證性試驗的陰性OS結(jié)果，而陸續(xù)撤銷了該適應癥的上市申請。目前H藥具有全球ES-SCLC一線免疫治療最長中位總生存率，且小細胞肺癌免疫治療注冊研究中最低HR值，亞裔人群療效更優(yōu)。基于此，H藥被《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南》納為ES-SCLC的一線治療推薦，國內(nèi)外市場前景廣闊。

       圖片來源：復宏漢霖2022年中期業(yè)績推介材料

       05食管鱗狀細胞癌（ESCC）-上市申請獲NMPA受理

       2022年8月26日，復宏漢霖宣H藥聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶（5-FU）一線治療局部晚期/復發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）新適應癥的NDA獲NMPA受理，該適應癥為H藥在中國第四項申報上市的適應癥。2022年5月18日，復宏漢霖宣布該臨床3期ASTRUM-007（NCT03958890）達到了PFS和總生存期OS的雙主要研究終點。結(jié)果顯示，與單純化療相比，H藥（每2周一次）作為一線治療方案顯著改善了PD-L1陽性晚期ESCC患者的PFS和OS，此治療方案可能成為該患者群體的新標準治療選擇。

       ASTRUM-007（NCT03958890）是一項隨機、雙盲、多中心的3期臨床試驗，旨在研究斯魯利單抗對比安慰劑分別聯(lián)合化療在既往未接受治療、PD-L1陽性（綜合陽性評分≥1）的晚期ESCC患者中的療效和安全性。551例患者以2∶1的比例隨機分組，兩組患者分別接受斯魯利單抗或安慰劑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）和順鉑治療(每2周1次)。斯魯利單抗聯(lián)合化療組的中位無進展生存期（PFS）顯著長于安慰劑聯(lián)合化療組（5.8 vs. 5.3個月；風險比[HR] 0.60，95% CI 0.48–0.75；p<0.0001)。斯魯利單抗聯(lián)合化療組對比安慰劑聯(lián)合化療組的中位總生存期（OS）也獲得了顯著改善（15.3 vs. 11.8個月；HR 0.68，95% CI 0.53–0.87；p=0.0020）。安全性方面，斯魯利單抗聯(lián)合化療的安全性良好。與單純化療相比，斯魯利單抗聯(lián)合化療（每2周一次）作為一線治療方案顯著改善了PD-L1陽性晚期ESCC患者的PFS和OS，此治療方案為該患者群體的治療提供新選擇。

       對于食管鱗癌（ESCC）的治療，截至目前，國內(nèi)共7款單抗藥物獲批，分別為復宏漢霖的PD-1單抗?jié)h斯狀®（斯魯利單抗，H藥）、默沙東的可瑞達®（帕博利珠單抗，K藥）、BMS的PD-1單抗歐狄沃®（納武利尤單抗，O藥）、樂普生物的PD-1單抗拓益®（特瑞普利單抗）、信達生物的PD-1單抗達伯 舒®（信迪利單抗）、恒瑞藥業(yè)的PD-1單抗艾瑞卡®（卡瑞利珠單抗）、百濟神州的PD-1單抗百澤安®（替雷利珠單抗）。其中信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗的該適應癥均已進入2022年國家醫(yī)保目錄。雖然H藥已于近日獲得《中國食管癌放射治療指南（2022年版）》推薦與化療聯(lián)用一線治療PD-L1 CPS≥1的晚期食管鱗癌（II級推薦，1A類證據(jù)），但其他6款藥物均是該指南中相同適應癥的I級推薦，H藥在該適應癥下的市場競爭可能較為堪憂。

       權益合作

       2019年9月30日，復宏漢霖宣布與PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）就H藥簽訂獨家許可協(xié)議，授予其H藥用于相關療法和適應癥的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利，具體包括其首 個用于治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型實體瘤（MSI-H）的單藥療法、兩項聯(lián)合療法及KG Bio可根據(jù)《條約》選擇引進的兩項新適應癥。其授權地包括東南亞的10個國家?；凇稐l約》，KG Bio將向復宏漢霖支付的主要款項包括：1）不可抵扣付款1000萬美元；2）銷售里程碑付款，將依照累計凈銷售額而定，共計不超過6.5億美元；3）監(jiān)管里程碑付款，共計不超過2200萬美元；4）1000萬美元聯(lián)合療法臨床試驗資金。預計總計金額最高可達6.92億美元。

       2022年12月27日，復宏漢霖宣布與復星醫(yī)藥達成合作，授予其在美國對H藥包括廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）在內(nèi)的適應癥進行獨家商業(yè)化的權益。根據(jù)協(xié)議條款，復星醫(yī)藥將負責H藥在美國市場的商業(yè)化活動，復宏漢霖將負責H藥在美國上市的產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)和供應，并將從此次交易中獲得10億人民幣的首付款、潛在監(jiān)管和銷售里程碑付款及特許權使用費。

       前景展望

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2023年1月全球上市的PD-1共15款藥物，在中國上市的有11款分別為：可瑞達^®（帕博利珠單抗，K藥）、歐狄沃^®（納武利尤單抗，O藥）、拓益^®（特瑞普利單抗）、安尼可^®（派安普利單抗）、百澤安^®（替雷利珠單抗）、達伯 舒^®（信迪利單抗）、漢斯狀^®（斯魯利單抗，H藥）、開坦尼^®（卡度尼利單抗）、譽妥^®（賽帕利單抗）、艾瑞卡^®（卡瑞利珠單抗）、普佑恒^®（普特利單抗），剩余4種國外上市的藥品為：Jemperli®（dostarlimab）、Libtayo^®（cemiplimab）、Forteca^®（prolgolimab）、BMS-986213（Relatlimab+Nivolumab），其上市藥品的治療領域主要為腫瘤，其次為感染和血液系統(tǒng)，適應癥覆蓋較為全面。

       作為復宏漢霖首 個自主研發(fā)的生物創(chuàng)新藥，H藥面臨不小的競爭。自2022年3月開始國內(nèi)市場商業(yè)化，復宏漢霖2022年中期報告顯示H藥上市3個月內(nèi)（4約2日開具首張?zhí)幏剑┏鰪S合計1.6萬支，已實現(xiàn)銷售收入約為7700萬人民幣（約為1137萬美元）。根據(jù)IQVIA MIDAS的資料，2021年度及2022上半年度，靶向PD-1的單克隆抗體藥品于全球范圍內(nèi)的銷售金額分別約為280.8億美元及159.9億美元。H藥以臨床迫切需求為出發(fā)點，加上潛在更強的生物學活性，且H藥細分市場（主要指ES-SCLC）藍海競爭優(yōu)勢較大，國際布局較為全面，臨床在研適應癥也較多，未來發(fā)展勢頭看好，H藥大有可為。