近日，擬在上交所科創(chuàng)板上市的武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡稱“禾元生物”），進(jìn)入了交易所的第一輪問詢。這家公司的重磅產(chǎn)品是植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA），這是一種用基因工程技術(shù)合成人血清白蛋白的技術(shù)。
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短缺的“黃金救命藥”
人血清白蛋白
人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%，濃度達(dá)38~48g/L，是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，起到維持機體營養(yǎng)與滲透壓的作用，在機體中具有重要的生理功能。人血清白蛋白屬于一種單鏈無糖基化蛋白質(zhì)，含有585個氨基酸，分子量是66.5 kD。
人血清白蛋白在臨床上有重要作用，主要用于：（1）失血創(chuàng)傷、燒傷引起的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫等引起的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化、腎病等引起的水腫或腹水等；（5）低蛋白血癥的防治；（6）血液透析、燒傷等術(shù)后輔助治療等。（7）新冠患者急性呼吸窘迫綜合征的治療。作為臨床急救的一種特殊藥品，人血清白蛋白又被稱為“黃金救命藥”。
在我國，人血清白蛋白用量巨大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2021年中國人血清白蛋白批簽發(fā)量約為645.2噸。而目前人血清白蛋白的來源均為血漿，但人們捐獻(xiàn)血漿的意愿不強，導(dǎo)致血液資源愈發(fā)緊張。由于血漿短缺，國內(nèi)企業(yè)人血清白蛋白的生產(chǎn)量只有100噸左右，60%需要依賴進(jìn)口。因此，人血清白蛋白不僅昂貴，還“一藥難求”。
同時，由于人類血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險，且即使經(jīng)過純化工藝也難以保證不會將病毒帶入產(chǎn)品中，因此尋找血液替代品迫在眉睫。
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禾元生物——少有人走的路
禾元生物成立于2006年，由國內(nèi)遺傳學(xué)家和水稻生物學(xué)家楊代常博士創(chuàng)辦。禾元生物專注于植物生物制藥技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)品開發(fā)，自主開發(fā)了水稻胚乳細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)平臺OryzHiExp和蛋白質(zhì)純化平臺OryzPur。
其中植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA）是禾元生物自主研發(fā)、全球首 創(chuàng)的由植物生物反應(yīng)器表達(dá)生產(chǎn)的人血清白蛋白。簡單來說，重組人血清白蛋白通過遺傳工程技術(shù)，對人血清白蛋白基因進(jìn)行改造和優(yōu)化，使其與水稻種子特異啟動子組成新的基因，利用農(nóng)桿菌將新基因轉(zhuǎn)入水稻基因組中，獲得轉(zhuǎn)基因水稻植株。隨著水稻生長，人血清白蛋白得以表達(dá)，保存在米粒中。然后提取白蛋白，經(jīng)過多次過濾純化，凍干等，人工合成的重組人血清白蛋白產(chǎn)品就生產(chǎn)出來了。
截至目前，OsrHSA注射液已完成中美雙報在肝硬化腹水低白蛋白血癥受試者中的II期臨床試驗。II期研究結(jié)果表明：OsrHSA注射液的療效達(dá)到了與陽性對照藥人血清白蛋白（pHSA）對比的非劣效研究終點，在受試者中顯示出良好的安全性、耐受性和治療效果。在與CDE就“藥物Ⅱ期臨床試驗結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議”上，CDE根據(jù)對OsrHSA II期臨床研究數(shù)據(jù)的審閱，同意開展III期臨床研究并對研究方案設(shè)計提出了指導(dǎo)性意見。
根據(jù)禾元生物招股書顯示，在稻谷中生產(chǎn)人血清蛋白，可以使稻米血清蛋白的產(chǎn)量達(dá)到10g/kg，是目前報道的最高產(chǎn)量。而目前市面上人血清白蛋白的價格一般在300-600元/10克，可見，在實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)后，重組人血清白蛋白的生產(chǎn)成本將會遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。
目前，禾元生物通過全球領(lǐng)先的水稻胚乳細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)平臺和蛋白質(zhì)純化平臺，開發(fā)的產(chǎn)品涵蓋藥品、藥用輔料及科研試劑等產(chǎn)品。在藥品領(lǐng)域，禾元生物有7個藥物在研，2個產(chǎn)品處于臨床II期，1個產(chǎn)品處于臨床I期，4個產(chǎn)品處于臨床前。其也在積極與外部醫(yī)美頭部機構(gòu)合作，豐富產(chǎn)品應(yīng)用場景。
另外禾元生物的管線中還布局了多款植物源產(chǎn)品，其中重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003兩款產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床。
禾元生物通過在水稻種子中特異性表達(dá)各種重組蛋白質(zhì)和小分子多肽，并將其定向儲存在蛋白體中，最終獲得高表達(dá)的重組蛋白，這是全球企業(yè)都少走的路。那么禾元生物成功的概率有多高？
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禾元生物能成功嗎？
事實上，從植物中合成蛋白并不是一項新技術(shù)。1983年，含有抗生素藥類抗體的煙草在美國成功培植。人血清白蛋白基因進(jìn)入的第一種植物也是煙草，由于表達(dá)效率太低，無疾而終。隨后又在馬鈴薯等植物中進(jìn)行表達(dá)，仍以失敗告終。
除了植物外，業(yè)內(nèi)學(xué)者還嘗試在細(xì)菌、酵母、動物細(xì)胞中生產(chǎn)重組人血清白蛋白，但都沒有成功。2008年，日本田邊三菱制藥株式會社研發(fā)的通過畢赤酵母表達(dá)體系生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物Medway注射 劑獲批上市，但是由于臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌造假，該產(chǎn)品于2009年撤市。
目前，全球布局重組人血清白蛋白的企業(yè)都較少。國內(nèi)只有華北制藥的輔料級重組人血清白蛋白獲臨床批件，上海安睿特生物的注射用重組人血清白蛋白進(jìn)入II期臨床階段，深圳普羅吉的重組人血清白蛋白注射液進(jìn)入臨床I期。
由于表達(dá)效率、純化工藝、規(guī)模化等問題，迄今尚未有植物源的重組血清白蛋白成功獲批上市。禾元生物的OsrHSA雖然已完成II期臨床，但到獲批上市仍存在較多不確定性，進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段至少還需要3-5年甚至更長時間。另外上市后的接受度也將是一大挑戰(zhàn)，正如禾元生物招股書指出的，由于醫(yī)生用藥習(xí)慣以及患者認(rèn)知等原因，植物源重組人血清白蛋白存在可能無法獲得醫(yī)生和患者認(rèn)可，導(dǎo)致商業(yè)化銷售不及預(yù)期的風(fēng)險。
水稻作為一種模式植物，其各項機理均被研究的很透徹，加上背景值低，雜蛋白少，純化工藝簡單，適合作為重組蛋白的宿主植物。另外蛋白在大米中定向表達(dá)，其種子儲存方便，蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。與當(dāng)下的藥物相比，植物分子藥物有著不少好處，比如可規(guī)?；a(chǎn)、成本低、安全性更好等。因此，植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化行業(yè)潛力可觀。禾元生物值得期待。
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